VITAS: Atezolizumab i kombinasjon med kjemoterapi for pediatriske residiverende/refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke

2. Tilbakefallende eller refraktær solid svulst etter minst én tidligere behandlingskur.

   1. Hodgkin lymfom eller non-Hodgkin lymfom er ikke tillatt.

   2. Pasienter med CNS-malignitet eller asymptomatiske CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt.

      • Ingen metastatisk eller primær sykdom som påvirker hjernestammen, midthjernen, pons eller lillehjernen, eller innenfor 10 mm fra synsnerven
      • Ingen historie med leptomeningeal sykdom
      • Ingen historie med intrakraniell eller ryggmargsblødning
      • Ingen bevis på progresjon av nevrologisk underskudd, etter etterforskerens vurdering, innen 7 dager før oppstart av studiemedisiner.
   3. Må ha histologisk bekreftet rabdomyosarkom (RMS) for RMS-effektkohort.
3. Alder ≥ 6 måneder og ≤ 18 år
4. Lansky ytelsesstatus (pasienter < 16 år) eller Karnofsky ytelsesstatus (pasienter ≥ 16 år) ≥ 50
5. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering

6. For RMS-effektivitetskohort må sykdom være målbar som definert av RECIST v1.1.

   1. For gjennomførbarhetskohorten må sykdom være evaluerbar, men pasienter innrullert i mulighetskohorten vil bli prospektivt vurdert for målbar sykdom, RMS-pasienter vil også inkluderes i RMS-effektkohorten.
   2. Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis progredierende sykdom har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling.

7. Tilgjengelighet av en tumorprøve som er egnet for bestemmelse av PD-L1-status, enten fra initial diagnose eller fra et residiv.

   1. For at PD-L1-farging skal utføres på det sentrale stedet, må en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller minst 15 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt være tilgjengelig sammen med en tilhørende patologirapport før studieopptak.
   2. Pasienter som det nødvendige antallet lysbilder ikke er tilgjengelig for, kan fortsatt være kvalifisert til å melde seg på studie med PI-godkjenning

8. For RMS-effektkohorten vil det kreves at minst 8 av 17 pasienter har PD-L1(+)-svulst. PD-L1-status vil bli bestemt på tidspunktet for registrering for alle pasienter. Når maksimalt tillatt antall PD-L1(-)-pasienter har blitt registrert og behandlet i studien, vil PD-L1-positivitet være nødvendig for alle ytterligere innrullerte pasienter.

   1. Farging vil bli utført i det sentrale CAP/CLIA-sertifiserte laboratoriet ved bruk av 22c3-antistoffet for immunhistokjemisk analyse
   2. PD-L1(+)-status vil bli definert som farging på ≥1 % av tumorceller eller ≥1 % av stroma.
   3. For gjennomførbarhetskohorten er PD-L1-positivitet ikke nødvendig, men vil bli utført sentralt i alle tilfeller for eksplorative biomarkørstudier.

9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier oppnådd innen 21 dager før oppstart av studiemedisinering.

   1. For pasienter uten kjent benmargspåvirkning:

      • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 x 10^9 / L (1000/µL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (≥14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor som pegfilgrastim, eller 7 dager etter korttidsvirkende vekst faktor)
      • Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,5 x 10^9 / L (500/µL)
      • Blodplateantall ≥ 75 x 10^9 / L (75 000/µL) uten transfusjon de siste 7 dagene

   2. Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studien hvis de oppfyller følgende kriterier:

      • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
      • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,4 x 10^9 / L (400/µL)
      • Blodplateantall ≥ 50 000/mm^3 (kan motta transfusjoner forutsatt at de ikke er kjent for å være motstandsdyktige mot røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner)
      • Disse pasientene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet. Minst 4 av 6 pasienter i gjennomførbarhetskohorten må være evaluerbare for hematologisk toksisitet. Hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet observeres, må alle påfølgende pasienter som innmeldes være evaluerbare for hematologisk toksisitet.
   3. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) for alder (pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) og ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN for alder
   5. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN for alder eller kreatininclearance (eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % eller forkortende fraksjon ≥ 30 %
   8. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL)
   9. Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
   10. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
10. Negative HIV og hepatitt B overflateantigen (HBsAg) tester ved screening

11. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

    1. Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år under behandlingsperioden og i 5 måneder etter de siste dosene av atezolizumab, vinkristin og temozolomid. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
    2. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ), uavhengig av seksuell legning eller sivilstatus.
    3. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
    4. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

12. For menn som ikke er kirurgisk sterile: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    1. Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på mindre 1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter de siste dosene av atezolizumab, irinotekan og temozolomid. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
    2. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller amming:

   1. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av studiebehandling
   2. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 21 dager før oppstart av studiebehandling.

2. Medisinske tilstander som er ekskludert:

   1. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Guillain-Barré-sklerose, eller Karré-sklerose syndrom med følgende unntak:

      • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
      • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
      • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt ved studiestart: (1) Utslett må dekke mindre 10 % av kroppsoverflaten, (2) Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider, (3) Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
   2. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

   3. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

      • Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.

   4. Ukontrollert tumorrelatert smerte

      • Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må ha et stabilt kur ved studiestart i minst 2 uker. Periodisk bruk av medisiner etter behov er tillatt i denne perioden.
   5. Klinisk signifikant gastrointestinal lidelse som kan forstyrre absorpsjonen av oralt administrerte legemidler (etter den behandlende legens skjønn)

   6. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)

      • Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
   7. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
   8. Anamnese med alvorlig astma eller ukontrollert astma
   9. Dyspné i hvile eller behov for ekstra oksygen
   10. Ukontrollerte anfall. Pasienter som tar en stabil dose antikonvulsiva (i 2 uker) er tillatt, så lenge de ikke er sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4.
   11. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner etter den behandlende etterforskerens mening

3. Utvaskingsperioder fra tidligere behandlinger:

   1. Myelosuppressiv kjemoterapi eller strålebehandling innen 21 dager før start av studiebehandling.

      • Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle akutte tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter til grad 1 eller baseline (unntatt alopecia og klinisk stabil toksisitet som krever pågående medisinsk behandling, som hypotyreose).
   2. Ikke-myelosuppressiv kreftbehandling, slik som kinasehemmere, innen 7 dager før studiebehandling.
   3. Behandling med monoklonale antistoffer med lang halveringstid, innen 3 halveringstider før studiebehandling.
   4. Behandling med målrettede cellulære terapier innen 28 dager før start av studiebehandling.

   5. Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 30 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behovet for en større kirurgisk prosedyre i løpet av de fire første syklusene av studien.

      • Innsamling av biopsivev eller plassering av en vaskulær tilgangsanordning er tillatt hvis stedet har helbredet før oppstart av studiemedisiner.
      • For pasienter med CNS-sykdom, ingen nevrokirurgisk reseksjon, hjernebiopsi eller stereotaktisk/helhjernestråling innen 30 dager før syklus 1, dag 1
   6. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 30 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behovet for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
   7. Behandling med undersøkelsesterapi innen 21 dager før oppstart av studiebehandling eller samtidig deltakelse med et annet undersøkelsesmiddel
   8. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

   9. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behovet for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

      • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.
      • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
      • Pasienter med CNS-sykdom kan få samtidig behandling med kortikosteroider med godkjenning fra hovedetterforskeren. Pasienter må få en stabil eller avtagende dose i ≥ 5 dager før baseline MR-skanning og på tidspunktet for legemiddelstart. Hovedetterforskeren bør informeres når steroiddoser økes på grunn av synkende pasientstatus.
   10. Bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer eller sterke UGT1A1-hemmere innen 12 dager etter syklus 1, dag 1.
   11. Behandling med høydose kjemoterapi og hematopoetisk stamcelleredning innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet
   12. Behandling med urtekreftbehandling innen 1 uke før oppstart av studiemedisiner.
   13. Behandling med en langtidsvirkende hematopoetisk vekstfaktor (som pegfilgrastim) innen 2 uker før oppstart av studiemedisiner, eller en korttidsvirkende hematopoetisk vekstfaktor (som G-CSF) innen 1 uke før oppstart av studiemedisiner.

4. Tidligere behandlinger:

   1. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
   2. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier for å inkludere alle anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
   3. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2] innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
   4. Pasienter må ikke tidligere ha progrediert mens de får regimer som inkluderer irinotekan eller temozolomid. Pasienter som har fått irinotekan eller temozolomid og ikke har utviklet seg mens de er på disse medisinene er kvalifisert.

5. Kjent pågående eller ubehandlet infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, bakteriemi, aktiv tuberkulose eller alvorlig lungebetennelse

   1. Aktiv tuberkulose
   2. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
   3. Aktiv hepatitt C
   4. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien

6. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen komponent i studiemedisinene

   1. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
   2. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen