VITAS: Atezolizumab v kombinaci s chemoterapií u dětských recidivujících/refrakterních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas

2. Recidivující nebo refrakterní solidní nádor po alespoň jednom předchozím cyklu terapie.

   1. Hodgkinův lymfom nebo non-Hodgkinův lymfom nejsou povoleny.

   2. Pacienti s malignitou CNS nebo asymptomatickými metastázami CNS mohou být zařazeni, pokud jsou splněna všechna následující kritéria.

      • Žádné metastatické nebo primární onemocnění postihující mozkový kmen, střední mozek, most nebo cerebellum nebo do 10 mm od zrakového nervu
      • Bez anamnézy leptomeningeálního onemocnění
      • Žádná anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení
      • Žádný důkaz progrese neurologického deficitu, podle úsudku výzkumníka, během 7 dnů před zahájením studijní medikace.
   3. Musí mít histologicky potvrzený rhabdomyosarkom (RMS) pro kohortu účinnosti RMS.
3. Věk ≥ 6 měsíců a ≤ 18 let
4. Lansky Performance Status (pacienti < 16 let) nebo Karnofsky Performance Status (pacienti ≥ 16 let) ≥ 50
5. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího

6. Pro kohortu účinnosti RMS musí být onemocnění měřitelné, jak je definováno v RECIST v1.1.

   1. U kohorty proveditelnosti musí být onemocnění hodnotitelné, ale pacienti zařazení do kohorty proveditelnosti budou prospektivně hodnoceni na měřitelné onemocnění, pacienti s RMS budou rovněž zahrnuti do kohorty účinnosti RMS.
   2. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo v daném místě po ozáření jednoznačně dokumentováno.

7. Dostupnost vzorku nádoru vhodného pro stanovení stavu PD-L1, ať už z prvotní diagnózy, nebo z recidivy.

   1. Aby bylo možné provést barvení PD-L1 v centrálním místě, musí být k dispozici vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (přednostně) nebo alespoň 15 sklíček obsahujících nebarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s související patologickou zprávu před zařazením do studie.
   2. Pacienti, pro které není k dispozici požadovaný počet sklíček, mohou být stále způsobilí k zařazení do studie se schválením PI

8. Pro kohortu účinnosti RMS bude vyžadováno, aby alespoň 8 ze 17 pacientů mělo nádor PD-L1(+). Stav PD-L1 bude u všech pacientů stanoven v době zařazení. Když byl do studie zařazen a léčen maximální přípustný počet pacientů s PD-L1(-), bude u všech dalších zařazených pacientů vyžadována pozitivita PD-L1.

   1. Barvení bude provedeno v centrální laboratoři s certifikací CAP/CLIA s použitím protilátky 22c3 pro imunohistochemickou analýzu
   2. Stav PD-L1(+) bude definován jako barvení na ≥1 % nádorových buněk nebo ≥1 % stromatu.
   3. U kohorty proveditelnosti není pozitivita PD-L1 vyžadována, ale bude prováděna centrálně ve všech případech pro explorativní studie biomarkerů.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami získanými během 21 dnů před zahájením studijní medikace.

   1. U pacientů bez známého postižení kostní dřeně:

      • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10^9 / l (1 000/µL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (≥ 14 dnů po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru, jako je pegfilgrastim, nebo 7 dnů po krátkodobě působícím růstu faktor)
      • Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9 / l (500/µL)
      • Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9 / l (75 000/µL) bez transfuze za posledních 7 dní

   2. Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii, pokud splňují následující kritéria:

      • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN
      • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN
      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/mm^3
      • Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,4 x 10^9 / l (400/µL)
      • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm^3 (mohou dostávat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou odolné vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček)
      • U těchto pacientů nebude možné hodnotit hematologickou toxicitu. Alespoň 4 ze 6 pacientů v kohortě proveditelnosti musí být hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity. Je-li pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologická toxicita hodnotitelná u všech dalších zařazených pacientů.
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro daný věk (Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤ 3 x ULN)
   4. AST (SGOT) a ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN pro věk
   5. Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN pro věk nebo clearance kreatininu (nebo rychlost radioizotopové glomerulární filtrace) ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   7. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % nebo frakce zkrácení ≥ 30 %
   8. Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl)
   9. Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
   10. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN
   11. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
10. Negativní testy na HIV a povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

11. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

    1. Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po posledních dávkách atezolizumabu, vinkristinu a temozolomidu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
    2. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ), bez ohledu na sexuální orientaci nebo rodinný stav.
    3. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
    4. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

12. Pro muže, kteří nejsou chirurgicky sterilní: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

    1. S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání méně než 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po posledních dávkách atezolizumab, irinotekan a temozolomid. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
    2. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotenství nebo kojení:

   1. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby
   2. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 21 dnů před zahájením studijní léčby.

2. Zdravotní stavy, které jsou vyloučeny:

   1. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, syndromu Guillain-Barrého, roztroušené sklerózy nebo Kawasakiho syndrom s následujícími výjimkami:

      • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
      • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
      • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou při zahájení studie splněny všechny následující podmínky: (1) Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla, (2) Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností, (3) Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
   2. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

   3. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

      • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.

   4. Nekontrolovaná bolest související s nádorem

      • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim po dobu alespoň 2 týdnů. Během tohoto období je povoleno přerušované užívání léků podle potřeby.
   5. Klinicky významná gastrointestinální porucha, která může interferovat s vstřebáváním perorálně podávaných léků (dle uvážení ošetřujícího lékaře)

   6. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudní počítačové tomografie (CT)

      • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
   7. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
   8. Těžké astma nebo nekontrolované astma v anamnéze
   9. Dušnost v klidu nebo požadavek na doplňkový kyslík
   10. Nekontrolované záchvaty. Pacienti užívající stabilní dávku antikonvulziv (po dobu 2 týdnů) jsou povoleni, pokud nejsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4.
   11. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může podle názoru ošetřujícího zkoušejícího vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby.

3. Období vymývání z předchozích terapií:

   1. Myelosupresivní chemoterapie nebo radioterapie během 21 dnů před zahájením studijní léčby.

      • Subjekty se musí zotavit ze všech akutních toxicit souvisejících s předchozí léčbou na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie a klinicky stabilních toxicit vyžadujících průběžnou lékařskou péči, jako je hypotyreóza).
   2. Nemyelosupresivní léčba rakoviny, jako jsou inhibitory kináz, během 7 dnů před studovanou léčbou.
   3. Léčba monoklonálními protilátkami s dlouhými poločasy, v rámci 3 poločasů před studovanou léčbou.
   4. Léčba cílenými buněčnými terapiemi během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

   5. Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 30 dnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během prvních čtyř cyklů studie.

      • Bioptický odběr tkáně nebo umístění zařízení pro cévní přístup je povoleno, pokud se místo zhojilo před zahájením studijní medikace.
      • U pacientů s onemocněním CNS žádná neurochirurgická resekce, biopsie mozku nebo stereotaktické záření/ozařování celého mozku během 30 dnů před 1. cyklem, 1. den
   6. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 30 dnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
   7. Léčba hodnocenou terapií během 21 dnů před zahájením studijní léčby nebo současná účast s jinou hodnocenou látkou
   8. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

   9. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

      • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím.
      • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
      • Pacienti s onemocněním CNS mohou dostávat souběžnou léčbu kortikosteroidy se souhlasem hlavního zkoušejícího. Pacienti musí dostávat stabilní nebo klesající dávku po dobu ≥ 5 dnů před základním vyšetřením MRI a v době zahájení léčby. Vedoucí zkoušející by měl být informován o zvýšení dávek steroidů z důvodu klesajícího stavu pacienta.
   10. Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo silných inhibitorů UGT1A1 během 12 dnů od cyklu 1, dne 1.
   11. Léčba vysokodávkovou chemoterapií a záchrana hematopoetických kmenových buněk během 3 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem
   12. Léčba bylinnou terapií rakoviny během 1 týdne před zahájením studijních léků.
   13. Léčba dlouhodobě působícím hematopoetickým růstovým faktorem (jako je pegfilgrastim) během 2 týdnů před zahájením studijní medikace nebo krátkodobě působícím hematopoetickým růstovým faktorem (jako je G-CSF) během 1 týdne před zahájením studijní medikace.

4. Předchozí ošetření:

   1. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
   2. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu zahrnující všechny terapeutické protilátky anti-PD-1 a anti-PD-L1
   3. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2] během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
   4. Subjekty nesměly dříve progredovat při užívání režimů, které zahrnují irinotekan nebo temozolomid. Pacienti, kteří dostávali irinotekan nebo temozolomid a během léčby těmito léky neprogredovali, jsou způsobilí.

5. Známá probíhající nebo neléčená infekce, včetně mimo jiné bakteriémie, aktivní tuberkulózy nebo těžké pneumonie

   1. Aktivní tuberkulóza
   2. Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
   3. Aktivní hepatitida C
   4. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

6. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku studovaných léků

   1. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
   2. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab