VITAS: атезолизумаб в комбинации с химиотерапией для педиатрических рецидивирующих/рефрактерных солидных опухолей

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие

2. Рецидив или рефрактерная солидная опухоль после как минимум одного предшествующего курса терапии.

   1. Лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома не допускаются.

   2. Пациенты со злокачественными новообразованиями ЦНС или бессимптомными метастазами в ЦНС могут быть зачислены при условии соблюдения всех следующих критериев.

      • Нет метастатического или первичного заболевания, поражающего ствол головного мозга, средний мозг, мост или мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного нерва.
      • Отсутствие в анамнезе лептоменингиальной болезни
      • Отсутствие в анамнезе внутричерепного или спинномозгового кровоизлияния
      • Отсутствие признаков прогрессирования неврологического дефицита, по мнению исследователя, в течение 7 дней до начала приема исследуемых препаратов.
   3. Должна быть гистологически подтвержденная рабдомиосаркома (RMS) для когорты эффективности RMS.
3. Возраст ≥ 6 месяцев и ≤ 18 лет
4. Общий статус Лански (пациенты < 16 лет) или рабочий статус Карновского (пациенты ≥ 16 лет) ≥ 50
5. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя

6. Для когорты эффективности RMS заболевание должно поддаваться измерению в соответствии с определением RECIST v1.1.

   1. Для когорты осуществимости заболевание должно поддаваться оценке, но пациенты, включенные в когорту осуществимости, будут проспективно оцениваться на наличие измеримого заболевания, пациенты с РРС также будут включены в когорту эффективности РРС.
   2. Ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если после облучения в этом месте однозначно задокументировано прогрессирование заболевания.

7. Наличие образца опухоли, пригодного для определения статуса PD-L1, либо при первоначальном диагнозе, либо при рецидиве.

   1. Для окрашивания PD-L1 в центральном участке необходимо иметь фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 15 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, а также связанный отчет о патологии перед включением в исследование.
   2. Пациенты, для которых нет необходимого количества слайдов, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании с одобрения PI.

8. Для когорты эффективности RMS потребуется, чтобы по крайней мере у 8 из 17 пациентов была опухоль PD-L1 (+). Статус PD-L1 будет определяться во время регистрации для всех пациентов. Когда максимально допустимое количество пациентов с PD-L1(-) будет включено и пролечено в исследовании, положительный результат на PD-L1 потребуется для всех других включенных в исследование пациентов.

   1. Окрашивание будет проводиться в центральной лаборатории, сертифицированной CAP/CLIA, с использованием антитела 22c3 для иммуногистохимического анализа.
   2. Статус PD-L1(+) определяется как окрашивание ≥1% опухолевых клеток или ≥1% стромы.
   3. Для когорты осуществимости положительный результат на PD-L1 не требуется, но будет проводиться централизованно во всех случаях для поисковых исследований биомаркеров.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая следующими лабораторными показателями, полученными в течение 21 дня до начала приема исследуемого препарата.

   1. Для пациентов без известного поражения костного мозга:

      • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л (1000 / мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (≥ 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия, такого как пегфилграстим, или 7 дней после короткого действия фактора роста) фактор)
      • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л (500/мкл)
      • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 10 ^ 9 / л (75 000 / мкл) без переливания крови за последние 7 дней.

   2. Пациенты с известным метастатическим заболеванием костного мозга будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

      • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН
      • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН
      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750/мм^3
      • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,4 x 10^9/л (400/мкл)
      • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм ^ 3 (могут получать переливания, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов)
      • Эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности. По крайней мере 4 из 6 пациентов в когорте осуществимости должны быть оценены на предмет гематологической токсичности. Если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие включенные в исследование пациенты должны пройти оценку гематологической токсичности.
   3. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста (Пациенты с известной болезнью Жильбера: билирубин сыворотки ≤ 3 x ВГН)
   4. АСТ (SGOT) и АЛТ (SPGT) ≤ 2,5 x ULN для возраста
   5. Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
   6. Креатинин ≤ 1,5 x ВГН для возраста или клиренс креатинина (или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации) ≥ 70 мл/мин/1,73 м2
   7. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% или фракция укорочения ≥ 30%
   8. Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл)
   9. Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
   10. Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
   11. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
10. Отрицательные результаты тестов на поверхностный антиген ВИЧ и гепатита В (HBsAg) при скрининге

11. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

    1. Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после приема последних доз атезолизумаба, винкристина и темозоломида. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
    2. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ), независимо от сексуальной ориентации или семейного положения.
    3. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
    4. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

12. Для мужчин, которые не стерильны хирургическим путем: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    1. С партнершей детородного возраста, которая не беременна, мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы. атезолизумаба, иринотекана и темозоломида. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
    2. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные или постовуляционные методы) и абстинентный синдром не являются адекватными методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Беременность или кормление грудью:

   1. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
   2. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 21 дня до начала исследуемого лечения.

2. Заболевания, которые исключаются:

   1. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз или болезнь Кавасаки. синдром со следующими исключениями:

      • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
      • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
      • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при условии соблюдения всех следующих условий на момент начала исследования: (1) Сыпь должна покрывать менее 10 % площади поверхности тела, (2) заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности, (3) не возникает острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими препаратами, пероральные ингибиторы кальциневрина или сильнодействующие или пероральные кортикостероиды в течение предшествующих 12 месяцев
   2. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)

   3. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

      • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).

   4. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

      • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование в течение не менее 2 недель. В течение этого периода допускается прерывистый прием лекарств по мере необходимости.
   5. Клинически значимое желудочно-кишечное расстройство, которое может нарушать всасывание перорально принимаемых препаратов (по усмотрению лечащего врача)

   6. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

      • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
   7. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
   8. История тяжелой астмы или неконтролируемой астмы
   9. Одышка в покое или потребность в дополнительном кислороде
   10. Неконтролируемые судороги. Пациенты, принимающие стабильную дозу противосудорожных препаратов (в течение 2 недель), допускаются, если они не являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4.
   11. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения, по мнению лечащего исследователя.

3. Периоды вымывания после предыдущей терапии:

   1. Миелосупрессивная химиотерапия или лучевая терапия в течение 21 дня до начала исследуемого лечения.

      • Субъекты должны оправиться от всех острых токсических явлений, связанных с предшествующим лечением, до степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции и клинически стабильных токсических явлений, требующих постоянного медицинского лечения, таких как гипотиреоз).
   2. Немиелосупрессивная терапия рака, такая как ингибиторы киназы, в течение 7 дней до исследуемого лечения.
   3. Лечение моноклональными антителами с длительным периодом полувыведения в течение 3 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
   4. Лечение таргетными клеточными препаратами в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

   5. Обширное хирургическое вмешательство, кроме диагностического, в течение 30 дней до начала исследуемого лечения или предчувствие необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение первых четырех циклов исследования.

      • Сбор биопсии ткани или установка сосудистого доступа разрешены, если участок зажил до начала приема исследуемых препаратов.
      • Для пациентов с заболеванием ЦНС, без нейрохирургической резекции, биопсии головного мозга или стереотаксического облучения/облучения всего мозга в течение 30 дней до цикла 1, день 1
   6. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 30 дней до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
   7. Лечение исследуемой терапией в течение 21 дня до начала исследуемого лечения или одновременное участие с другим исследуемым препаратом
   8. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

   9. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

      • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
      • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
      • Пациенты с поражением ЦНС могут одновременно получать кортикостероиды с одобрения главного исследователя. Пациенты должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение ≥ 5 дней до исходного МРТ-сканирования и во время начала приема препарата. Главный исследователь должен быть проинформирован, когда дозы стероидов увеличиваются из-за ухудшения состояния пациента.
   10. Использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 или сильных ингибиторов UGT1A1 в течение 12 дней после цикла 1, день 1.
   11. Лечение высокодозной химиотерапией и восстановление гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
   12. Лечение рака травами в течение 1 недели до начала приема исследуемых препаратов.
   13. Лечение гемопоэтическим фактором роста длительного действия (например, пегфилграстим) в течение 2 недель до начала приема исследуемых препаратов или короткодействующим гемопоэтическим фактором роста (например, Г-КСФ) в течение 1 недели до начала приема исследуемых препаратов.

4. Предшествующее лечение:

   1. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
   2. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая все терапевтические антитела против PD-1 и против PD-L1.
   3. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2] в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения
   4. Субъекты не должны ранее прогрессировать при приеме схем, включающих иринотекан или темозоломид. Пациенты, которые получали иринотекан или темозоломид и у которых не наступило прогрессирование при приеме этих препаратов, имеют право на участие.

5. Известная текущая или нелеченная инфекция, включая, помимо прочего, бактериемию, активный туберкулез или тяжелую пневмонию.

   1. Активный туберкулез
   2. Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
   3. Активный гепатит С
   4. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

6. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых препаратов.

   1. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
   2. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.