Vénétoclax + Azacitidine vs chimiothérapie d'induction dans la LAM

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans

• Les participants doivent avoir une leucémie myéloïde aiguë (LMA) confirmée pathologiquement et nouvellement diagnostiquée. L'AML peut être soit :

  • De Novo : LAM chez les patients sans antécédents cliniques de syndrome myélodysplasique (SMD), de trouble myéloprolifératif ou d'exposition à des traitements ou agents potentiellement leucémogènes
  • LAM secondaire (LAMs) : fait référence à un processus leucémique aigu (1) évoluant à partir d'une myélodysplasie antérieure connue, d'un trouble myéloprolifératif ou d'une anémie aplasique avec ou sans traitement ou ; (2) en tant que produit d'une exposition antérieure à un agent chimiothérapeutique leucémogène éprouvé
• Admissibles à une chimiothérapie d'induction intensive, selon leur médecin traitant
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %, mesurée par échocardiogramme ou MUGA Scan
• Ne doit pas avoir reçu de traitement antinéoplasique systémique antérieur pour le traitement de la LAM nouvellement diagnostiquée, y compris la radiothérapie, à l'exception de l'hydroxyurée à des fins de cytoréduction. Les patients peuvent également avoir reçu de l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) s'il existe une suspicion précoce de leucémie promyélocytaire aiguë (APL, M3-AML), bien que s'il est confirmé qu'ils ont une APL, ces patients seront exclus de l'étude.

• Fonction hépatique adéquate selon les plages de référence du laboratoire local comme suit :

  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0X LSN
  • Bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est connue pour être due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)
• Les effets du vénétoclax sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents chimiothérapeutiques sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. . Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les femmes doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 30 jours après la dernière dose de vénétoclax. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire (LPA) ou LAM avec cytogénétique favorable [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Patients < 60 ans atteints de LAM avec mutation NPM1 :
• Patients atteints de LAM avec mutation FLT3 (TKD ou ITD).
• Patients atteints de leucémie aiguë avec une lignée ambiguë ou un phénotype mixte
• Patients ayant reçu des inducteurs puissants et/ou modérés du CYP3A dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le sujet a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou de la carambole dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Patients ayant déjà subi une chimiothérapie ou une radiothérapie cytotoxique systémique pour la LAM (à l'exclusion des patients atteints de LAM liée au traitement), à l'exception de l'hydroxyurée ou de la 6-MP, comme indiqué. La chimiothérapie intrathécale empirique au cours d'une ponction lombaire diagnostique est autorisée, tant qu'une maladie du SNC n'est pas suspectée.
• Patients traités par un traitement hypométhylant antérieur (comme l'azacitidine ou la décitabine).
• Patients qui dépasseront une exposition à vie aux anthracyclines de > 550 mg/m2 de daunorubicine ou équivalent (ou > 400 mg/m2 de daunorubicine ou équivalent en cas de radiothérapie médiastinale antérieure) s'ils reçoivent l'exposition potentielle maximale aux anthracyclines selon le protocole (y compris l'induction et cycles de consolidation.
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 3 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ, CCIS du sein et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Symptômes cliniques actuels du système nerveux central (SNC) jugés par l'investigateur comme étant liés à une atteinte leucémique du SNC (aucune ponction lombaire requise, une évaluation clinique selon le jugement de l'investigateur est suffisante).
• Transplantation antérieure de moelle osseuse pour une tumeur maligne myéloïde
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux dans les 14 jours précédents.
• Hépatite C ou hépatite B actuellement cliniquement active, comme suggéré par la sérologie ou la charge virale.
• Participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients sans charge virale détectable sous traitement antiviral stable peuvent être éligibles, après discussion avec le PI général de l'étude.
• Insuffisance cardiaque congestive actuelle ou antérieure Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), ou tout antécédent documenté de dysfonctionnement diastolique ou systolique (FEVG < 50 %, telle que mesurée par MUGA scan ou échocardiogramme). Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'essai ou autre contre-indication à la chimiothérapie d'induction standard "7 + 3".
• GB > 25 x 109/L. Remarque : l'hydroxyurée est autorisée à répondre à ce critère
• Patients susceptibles de refuser de recevoir des produits sanguins et/ou présentant une hypersensibilité aux produits sanguins
• Patients présentant des anomalies électrolytiques persistantes cliniquement significatives telles que l'hypokaliémie, l'hyperkaliémie, l'hypocalcémie, l'hypercalcémie, l'hypomagnésémie et l'hypermagnésémie de grade> 1 selon NCI CTCAE, v5.0. Le traitement pour la correction des déséquilibres électrolytiques ci-dessus est autorisé pendant le dépistage pour répondre à l'éligibilité.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection cliniquement en cours ou active nécessitant des antibiotiques intraveineux (les antibiotiques IV sont autorisés si l'infection est considérée comme contrôlée), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales cela limiterait le respect des exigences en matière d'études.
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance des médicaments à l'étude. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la gastrectomie partielle, les antécédents de chirurgie de l'intestin grêle et la maladie coeliaque.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le vénétoclax et l'azacitidine, associés à la chimiothérapie d'induction standard, peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le vénétoclax ainsi que l'azacitidine, la cytarabine, la daunorubicine et l'idarubicine, l'allaitement doit être évité. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique de ß-gonadotrophine chorionique humaine (ß-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
• Patients présentant des facteurs psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui les empêchent autrement de donner un consentement éclairé, de suivre le protocole, ou qui entravent potentiellement l'observance du traitement et du suivi de l'étude.
• Les patients qui se sentent par ailleurs incapables de se conformer au protocole, de l'avis de l'investigateur.