Venetoclax + Azacitidina vs. chemioterapia di induzione nella leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni

• I partecipanti devono avere una leucemia mieloide acuta (AML) patologicamente confermata e di nuova diagnosi. L'AML può essere:

  • De Novo: AML in pazienti senza storia clinica di precedente sindrome mielodisplastica (MDS), disturbo mieloproliferativo o esposizione a terapie o agenti potenzialmente leucemogeni
  • LMA secondaria (sAML): si riferisce a un processo leucemico acuto (1) che evolve da una precedente mielodisplasia nota, disturbo mieloproliferativo o anemia aplastica con o senza trattamento o; (2) come prodotto di precedente esposizione a un comprovato agente chemioterapico leucemogeno
• Idoneo per la chemioterapia di induzione intensiva, secondo il loro medico curante
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA
• Non deve aver ricevuto una precedente terapia antineoplastica sistemica per il trattamento della LMA di nuova diagnosi, inclusa la radioterapia, ad eccezione dell'idrossiurea ai fini della citoriduzione. I pazienti possono anche aver ricevuto acido all-trans retinoico (ATRA) se vi è un sospetto precoce di leucemia promielocitica acuta (APL, M3-AML), sebbene se confermato di avere APL questi pazienti saranno esclusi dallo studio.

• Adeguata funzionalità epatica secondo gli intervalli di riferimento del laboratorio locale come segue:

  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0X ULN
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 x ULN (a meno che non sia noto che l'aumento della bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
• Gli effetti di venetoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne devono usare contraccettivi per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della terapia.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (LPA) o AML con citogenetica favorevole [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Pazienti di età < 60 anni con AML con mutazione NPM1:
• Pazienti con LMA con mutazione FLT3 (TKD o ITD).
• Pazienti con leucemia acuta con lignaggio ambiguo o fenotipo misto
• Pazienti che hanno ricevuto induttori forti e/o moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che hanno avuto una precedente chemioterapia citotossica sistemica o radioterapia per LMA (esclusi i pazienti con LMA correlata alla terapia), ad eccezione di idrossiurea o 6-MP come indicato. La chemioterapia intratecale empirica durante una puntura lombare diagnostica è consentita, a condizione che non si sospetti una malattia del sistema nervoso centrale.
• Pazienti trattati con precedente terapia ipometilante (come azacitidina o decitabina).
• Pazienti che supereranno un'esposizione a vita alle antracicline di >550 mg/m2 di daunorubicina o equivalente (o >400 mg/m2 di daunorubicina o equivalente in caso di precedente irradiazione mediastinica) se ricevono la massima esposizione potenziale alle antracicline per protocollo (includendo sia l'induzione e cicli di consolidamento.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: cancro cervicale in situ, DCIS mammario e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Sintomi clinici attuali del sistema nervoso centrale (SNC) ritenuti dallo sperimentatore correlati al coinvolgimento leucemico del SNC (non è richiesta alcuna puntura lombare, la valutazione clinica secondo il giudizio dello sperimentatore è sufficiente).
• Precedente trapianto di midollo osseo per una neoplasia mieloide
• - Partecipanti che ricevono altri agenti sperimentali nei 14 giorni precedenti.
• Infezione da epatite C o epatite B attualmente clinicamente attiva, come suggerito dalla sierologia o dalla carica virale.
• Partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti senza carica virale rilevabile con un regime antivirale stabile possono essere eleggibili, previa discussione con il PI generale dello studio.
• Attuale o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), o qualsiasi anamnesi di disfunzione diastolica o sistolica documentata (LVEF <50%, misurata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma). Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o altra controindicazione alla chemioterapia di induzione standard "7+3".
• globuli bianchi > 25 x 109/L. Nota: l'idrossiurea può soddisfare questo criterio
• Pazienti che potrebbero rifiutarsi di ricevere emoderivati ​​e/o avere un'ipersensibilità agli emoderivati
• Pazienti con anomalie elettrolitiche persistenti clinicamente significative come ipokaliemia, iperkaliemia, ipocalcemia, ipercalcemia, ipomagnesiemia e ipermagnesemia di grado > 1 per NCI CTCAE, v5.0. Il trattamento per la correzione degli squilibri elettrolitici di cui sopra è consentito durante lo screening per soddisfare l'idoneità.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni clinicamente in corso o attive che richiedono antibiotici per via endovenosa (gli antibiotici EV sono consentiti se l'infezione è ritenuta controllata), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• Malattia gastrointestinale nota o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza dei farmaci in studio. Gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché venetoclax e azacitidina, insieme alla chemioterapia di induzione standard, comportano il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un potenziale rischio di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con venetoclax, azacitidina, citarabina, daunorubicina e idarubicina, l'allattamento al seno deve essere evitato. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della ß-gonadotropina corionica umana (ß-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
• - Pazienti con fattori psicologici, familiari, sociali o geografici che altrimenti impediscono loro di fornire il consenso informato, seguire il protocollo o potenzialmente ostacolare la compliance al trattamento in studio e al follow-up.
• Pazienti che altrimenti si sentono incapaci di rispettare il protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore.