Venetoclax + Azacitidina vs. Quimioterapia de inducción en LMA

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años

• Los participantes deben tener leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada patológicamente confirmada. El AML puede ser:

  • De Novo: LMA en pacientes sin antecedentes clínicos de síndrome mielodisplásico (MDS) previo, trastorno mieloproliferativo o exposición a terapias o agentes potencialmente leucemogénicos
  • AML secundaria (sAML): se refiere a un proceso leucémico agudo (1) que evoluciona a partir de una mielodisplasia previa conocida, un trastorno mieloproliferativo o anemia aplásica con o sin tratamiento o; (2) como producto de una exposición previa a un agente quimioterapéutico leucemogénico probado
• Elegible para quimioterapia de inducción intensiva, según su médico tratante
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50% medida por ecocardiograma o exploración MUGA
• No debe haber recibido terapia antineoplásica sistémica previa para el tratamiento de la LMA recién diagnosticada, incluida la radioterapia, excepto hidroxiurea con fines de citorreducción. Los pacientes también pueden haber recibido ácido retinoico todo trans (ATRA) si existe una sospecha temprana de leucemia promielocítica aguda (APL, M3-AML), aunque si se confirma que tienen APL, estos pacientes serán excluidos del estudio.

• Función hepática adecuada según los rangos de referencia del laboratorio local de la siguiente manera:

  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0X LSN
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 x LSN (a menos que se sepa que el aumento de la bilirrubina se debe al síndrome de Gilbert o no es de origen hepático)
• Se desconocen los efectos de venetoclax en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes quimioterapéuticos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las mujeres deben usar anticonceptivos durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de finalizar la terapia.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL) o AML con citogenética favorable [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Pacientes < 60 años con LMA mutada en NPM1:
• Pacientes con LMA con mutación FLT3 (TKD o ITD).
• Pacientes con leucemia aguda con linaje ambiguo o fenotipo mixto
• Pacientes que hayan recibido inductores potentes y/o moderados de CYP3A en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia citotóxica sistémica previa para la LMA (excluidos los pacientes con LMA relacionada con la terapia), excepto para hidroxiurea o 6-MP, según se indique. Se permite la quimioterapia intratecal empírica durante una punción lumbar diagnóstica, siempre que no se sospeche enfermedad del SNC.
• Pacientes tratados con terapia hipometilante previa (como azacitidina o decitabina).
• Los pacientes que excedan una exposición de por vida a antraciclinas de >550 mg/m2 de daunorrubicina o equivalente (o >400 mg/m2 de daunorrubicina o equivalente en caso de radiación mediastínica previa) si reciben la máxima exposición potencial a antraciclinas por protocolo (incluidas las de inducción y y ciclos de consolidación.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 3 años: cáncer de cuello uterino in situ, DCIS de mama y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Síntomas clínicos actuales del sistema nervioso central (SNC) considerados por el investigador como relacionados con la afectación leucémica del SNC (no se requiere punción lumbar, la evaluación clínica según el criterio del investigador es suficiente).
• Trasplante previo de médula ósea por una neoplasia maligna mieloide
• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación dentro de los 14 días anteriores.
• Infección por hepatitis C o hepatitis B actualmente clínicamente activa, según lo sugerido por la serología o la carga viral.
• Participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes sin carga viral detectable en un régimen antiviral estable pueden ser elegibles, después de discutirlo con el IP general del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva actual o anterior clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o cualquier historial de disfunción diastólica o sistólica documentada (FEVI <50 %, según lo medido por exploración MUGA o ecocardiograma). Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo u otra contraindicación a la quimioterapia de inducción estándar "7+3".
• WBC > 25 x 109/L. Nota: se permite que la hidroxiurea cumpla con este criterio
• Pacientes que podrían negarse a recibir hemoderivados y/o tener hipersensibilidad a los hemoderivados
• Pacientes con anomalías electrolíticas persistentes clínicamente significativas, como hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hipercalcemia, hipomagnesemia e hipermagnesemia de Grado > 1 según NCI CTCAE, v5.0. Se permite el tratamiento para la corrección de los desequilibrios electrolíticos anteriores durante la selección para cumplir con la elegibilidad.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o clínicamente en curso que requiere antibióticos intravenosos (los antibióticos intravenosos están permitidos si se considera que la infección está controlada), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales eso limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimientos gastrointestinales que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de los fármacos del estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el venetoclax y la azacitidina, junto con la quimioterapia de inducción estándar, tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con venetoclax, así como con azacitidina, citarabina, daunorrubicina e idarrubicina, se debe evitar la lactancia. La confirmación de que la mujer no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de ß-gonadotropina coriónica humana (ß-hCG) obtenida durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• Pacientes con factores psicológicos, familiares, sociales o geográficos que les impidan dar su consentimiento informado, seguir el protocolo o dificultar potencialmente el cumplimiento del tratamiento y el seguimiento del estudio.
• Pacientes que, en opinión del investigador, se sientan incapaces de cumplir con el protocolo.