Venetoclax + Azacitidina vs. Quimioterapia de Indução na LMA

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Os participantes devem ter leucemia mielóide aguda (LMA) recém-diagnosticada patologicamente confirmada. A AML pode ser:

  • De Novo: LMA em pacientes sem histórico clínico de síndrome mielodisplásica (SMD) prévia, distúrbio mieloproliferativo ou exposição a terapias ou agentes potencialmente leucemogênicos
  • LMA secundária (sAML): refere-se a um processo leucêmico agudo (1) evoluindo de mielodisplasia prévia conhecida, distúrbio mieloproliferativo ou anemia aplástica com ou sem tratamento ou; (2) como produto de exposição prévia a um agente quimioterápico leucemogênico comprovado
• Elegível para quimioterapia de indução intensiva, de acordo com o médico assistente
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50% medida por ecocardiograma ou varredura MUGA
• Não ter recebido terapia antineoplásica sistêmica prévia para tratamento da LMA recém-diagnosticada, incluindo radioterapia, exceto hidroxiureia para fins de citorredução. Os pacientes também podem ter recebido ácido retinóico all-trans (ATRA) se houver uma suspeita precoce de leucemia promielocítica aguda (APL, M3-AML), embora, se for confirmado ter APL, esses pacientes serão excluídos do estudo.

• Função hepática adequada de acordo com os intervalos de referência do laboratório local, como segue:

  • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0X LSN
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
• Os efeitos de venetoclax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes quimioterápicos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. As mulheres devem usar contraceptivos por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término da terapia.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA) ou LMA com citogenética favorável [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Pacientes < 60 anos com LMA com mutação NPM1:
• Pacientes com AML com mutação FLT3 (TKD ou ITD).
• Pacientes com leucemia aguda com linhagem ambígua ou fenótipo misto
• Pacientes que receberam indutores fortes e/ou moderados de CYP3A dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O sujeito consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou Carambola dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica sistêmica prévia ou radioterapia para LMA (excluindo pacientes com LMA relacionada à terapia), exceto para hidroxiureia ou 6-MP, conforme observado. A quimioterapia intratecal empírica durante uma punção lombar diagnóstica é permitida, desde que não haja suspeita de doença do SNC.
• Pacientes tratados com terapia hipometilante anterior (como azacitidina ou decitabina).
• Pacientes que excederão uma exposição vitalícia à antraciclina de > 550 mg/m2 de daunorrubicina ou equivalente (ou > 400 mg/m2 de daunorrubicina ou equivalente no caso de radiação mediastinal anterior) se receberem a exposição potencial máxima a antraciclinas por protocolo (incluindo indução e ciclos de consolidação.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos: câncer cervical in situ, CDIS de mama e carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele.
• Sintomas clínicos atuais do sistema nervoso central (SNC) considerados pelo investigador como relacionados ao envolvimento leucêmico do SNC (sem necessidade de punção lombar, avaliação clínica de acordo com o julgamento do investigador é suficiente).
• Transplante prévio de medula óssea para malignidade mieloide
• Participantes que receberam quaisquer outros agentes de investigação nos últimos 14 dias.
• Infecção por hepatite C ou hepatite B atualmente clinicamente ativa, conforme sugerido por sorologia ou carga viral.
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes sem carga viral detectável em um regime antiviral estável podem ser elegíveis, após discussão com o PI geral do estudo.
• Atual ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou qualquer histórico de disfunção diastólica ou sistólica documentada (FEVE <50%, medido por MUGA ou ecocardiograma). Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou outra contraindicação à quimioterapia de indução padrão "7+3".
• WBC > 25 x 109/L. Nota: a hidroxiureia é permitida para atender a este critério
• Pacientes que podem se recusar a receber hemoderivados e/ou têm hipersensibilidade a hemoderivados
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas persistentes clinicamente significativas, como hipocalemia, hipercalemia, hipocalcemia, hipercalcemia, hipomagnesemia e hipermagnesemia de Grau > 1 por NCI CTCAE, v5.0. O tratamento para correção dos desequilíbrios eletrolíticos acima é permitido durante a triagem para atender à elegibilidade.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção clinicamente contínua ou ativa que requer antibióticos intravenosos (antibióticos IV são permitidos se a infecção for considerada controlada), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais isso limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• Doença gastrointestinal conhecida ou procedimentos gastrointestinais que possam interferir na absorção oral ou na tolerância dos medicamentos do estudo. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, histórico de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque venetoclax e azacitidina, juntamente com a quimioterapia de indução padrão, carregam o potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Devido ao risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com venetoclax, bem como azacitidina, citarabina, daunorrubicina e idarrubicina, a amamentação deve ser evitada. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (ß-hCG) sérico obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
• Pacientes com fatores psicológicos, familiares, sociais ou geográficos que os impeçam de dar consentimento informado, seguir o protocolo ou potencialmente dificultar a adesão ao tratamento e acompanhamento do estudo.
• Pacientes que se sentem incapazes de cumprir o protocolo, na opinião do investigador.