Venetoclax + Azacitidin vs. Induktionskemoterapi vid AML

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år

• Deltagarna måste ha patologiskt bekräftad, nydiagnostiserad akut myeloid leukemi (AML). AML kan vara antingen:

  • De Novo: AML hos patienter utan klinisk historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS), myeloproliferativ störning eller exponering för potentiellt leukemogena terapier eller medel
  • Sekundär AML (sAML): hänvisar till en akut leukemiprocess (1) som utvecklas från känd tidigare myelodysplasi, myeloproliferativ störning eller aplastisk anemi med eller utan behandling eller; (2) som en produkt av tidigare exponering för ett bevisat leukemogent kemoterapeutiskt medel
• Kvalificerad för intensiv induktionskemoterapi, enligt deras behandlande läkare
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 50 % mätt med ekokardiogram eller MUGA-skanning
• Får inte ha fått systemisk tidigare antineoplastisk behandling för behandling av nydiagnostiserad AML, inklusive strålbehandling, förutom hydroxiurea i cytoreduktionssyfte. Patienter kan också ha fått all-trans retinsyra (ATRA) om det finns en tidig misstanke om akut promyelocytisk leukemi (APL, M3-AML), även om dessa patienter kommer att uteslutas från studien om de bekräftas att de har APL.

• Adekvat leverfunktion enligt lokala laboratoriereferensintervall enligt följande:

  • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0X ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 2,0 x ULN (såvida inte bilirubinökning är känd för att bero på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)
• Effekterna av venetoclax på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra kemoterapeutiska medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Kvinnor bör använda preventivmedel i minst 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad terapi.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Diagnos av akut promyelocytisk leukemi (APL) eller AML med gynnsam cytogenetik [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Patienter < 60 år gamla med NPM1-muterad AML:
• Patienter med FLT3-muterad AML (TKD eller ITD).
• Patienter med akut leukemi med tvetydig härstamning eller blandad fenotyp
• Patienter som har fått starka och/eller måttliga CYP3A-inducerare inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Försökspersonen har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Starfruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter som tidigare har genomgått systemisk cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling för AML (exklusive patienter med behandlingsrelaterad AML), med undantag för hydroxiurea eller 6-MP som noterats. Empirisk intratekal kemoterapi under en diagnostisk lumbalpunktion är tillåten, så länge CNS-sjukdom inte misstänks.
• Patienter som behandlats med tidigare hypometylerande behandling (såsom azacitidin eller decitabin).
• Patienter som kommer att överskrida en livstidsexponering för antracykliner på >550 mg/m2 daunorubicin eller motsvarande (eller >400 mg/m2 daunorubicin eller motsvarande i händelse av tidigare mediastinal strålning) om de får den maximala potentiella exponeringen för antracykliner per protokoll (inklusive både induktion och konsolideringscykler.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 3 åren: livmoderhalscancer in situ, bröst-DCIS och basalcells- eller skivepitelcancer i huden.
• Aktuella symtom från det kliniska centrala nervsystemet (CNS) som av utredaren bedöms vara relaterade till leukemisk CNS-inblandning (ingen lumbalpunktion krävs, klinisk bedömning enligt utredarens bedömning är tillräcklig).
• Tidigare benmärgstransplantation för en myeloid malignitet
• Deltagare som tar emot andra undersökningsmedel inom de senaste 14 dagarna.
• För närvarande kliniskt aktiv hepatit C- eller hepatit B-infektion, som föreslås av serologi eller viral belastning.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare. Patienter utan detekterbar virusmängd på en stabil antiviral regim kan vara berättigade efter diskussion med studiens övergripande PI.
• Aktuell eller historia av kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, eller någon historia av dokumenterad diastolisk eller systolisk dysfunktion (LVEF <50 %, mätt med MUGA-skanning eller ekokardiogram). Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
• Känd överkänslighet mot försöksläkemedlen eller annan kontraindikation mot standard "7+3" induktionskemoterapi.
• WBC > 25 x 109/L. Obs: hydroxiurea tillåts uppfylla detta kriterium
• Patienter som kan vägra att ta emot blodprodukter och/eller är överkänsliga mot blodprodukter
• Patienter med kliniskt signifikanta ihållande elektrolytavvikelser såsom hypokalemi, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperkalcemi, hypomagnesemi och hypermagnesemi av grad > 1 per NCI CTCAE, v5.0. Behandling för korrigering av ovanstående elektrolytobalans är tillåten under screening för att uppfylla behörighet.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, kliniskt pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika (IV-antibiotika är tillåtna om infektionen anses vara kontrollerad), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedurer som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av studieläkemedlen. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till partiell gastrectomy, historia av tunntarmskirurgi och celiaki.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom venetoclax och azacitidin, tillsammans med standardinduktionskemoterapi, har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med venetoclax samt azacitidin, cytarabin, daunorubicin och idarubicin, bör amning undvikas. Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas av ett negativt serum-ß-humant koriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
• Patienter med psykologiska, familjära, sociala eller geografiska faktorer som annars hindrar dem från att ge informerat samtycke, följa protokollet, eller som potentiellt hindrar efterlevnaden av studiebehandling och uppföljning.
• Patienter som annars upplevs oförmögna att följa protokollet, enligt utredarens uppfattning.