Venetoclax + azacitidin vs. indukční chemoterapie u AML

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let

• Účastníci musí mít patologicky potvrzenou, nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémii (AML). AML může být buď:

  • De Novo: AML u pacientů bez předchozí klinické anamnézy myelodysplastického syndromu (MDS), myeloproliferativní poruchy nebo expozice potenciálně leukemogenním terapiím nebo činidlům
  • Sekundární AML (sAML): označuje akutní leukemický proces (1) vyvíjející se ze známé předchozí myelodysplazie, myeloproliferativní poruchy nebo aplastické anémie s léčbou nebo bez léčby nebo; (2) jako produkt předchozí expozice prokázanému leukemogennímu chemoterapeutiku
• Způsobilé pro intenzivní indukční chemoterapii podle jejich ošetřujícího lékaře
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Ejekční frakce levé komory > 50 % měřeno echokardiogramem nebo skenem MUGA
• Nesmí předtím dostávat systémovou antineoplastickou terapii pro léčbu nově diagnostikované AML, včetně radiační terapie, s výjimkou hydroxyurey pro účely cytoredukce. Pacienti mohli také dostávat kyselinu all-trans retinovou (ATRA), pokud existuje časné podezření na akutní promyelocytární leukémii (APL, M3-AML), ačkoli pokud se potvrdí, že mají APL, budou tito pacienti ze studie vyloučeni.

• Adekvátní jaterní funkce podle místních laboratorních referenčních rozsahů jsou následující:

  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0X ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 2,0 x ULN (pokud není známo, že vzestup bilirubinu je způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
• Účinky venetoklaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní chemoterapeutika jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy by měly používat antikoncepci po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení terapie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika akutní promyelocytární leukémie (APL) nebo AML s příznivou cytogenetikou [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Pacienti < 60 let s AML mutovaným NPM1:
• Pacienti s FLT3-mutovanou AML (TKD nebo ITD).
• Pacienti s akutní leukémií s nejednoznačnou linií nebo smíšeným fenotypem
• Pacienti, kteří dostávali silné a/nebo středně silné induktory CYP3A během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Subjekt zkonzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo starfruit během 3 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou cytotoxickou chemoterapii nebo radioterapii pro AML (kromě pacientů s AML související s léčbou), s výjimkou hydroxyurey nebo 6-MP, jak bylo uvedeno. Empirická intratekální chemoterapie během diagnostické lumbální punkce je povolena, pokud není podezření na onemocnění CNS.
• Pacienti léčení předchozí hypomethylační terapií (jako je azacitidin nebo decitabin).
• Pacienti, kteří překročí celoživotní expozici antracyklinu > 550 mg/m2 daunorubicinu nebo ekvivalentu (nebo > 400 mg/m2 daunorubicinu nebo ekvivalentu v případě předchozího ozáření mediastina), pokud dostanou maximální potenciální expozici antracyklinům podle protokolu (včetně obou indukcí a konsolidační cykly.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 3 let: rakovina děložního čípku in situ, DCIS prsu a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Současné klinické symptomy centrálního nervového systému (CNS) považované zkoušejícím za související s leukemickým postižením CNS (nevyžaduje se lumbální punkce, klinické hodnocení podle úsudku zkoušejícího je dostatečné).
• Předchozí transplantace kostní dřeně pro myeloidní malignitu
• Účastníci, kteří během předchozích 14 dnů přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• V současnosti klinicky aktivní infekce hepatitidy C nebo hepatitidy B, jak naznačuje sérologie nebo virová nálož.
• Účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV). Pacienti bez detekovatelné virové zátěže na stabilním antivirovém režimu mohou být vhodní po diskusi s celkovým PI studie.
• Aktuálně nebo v anamnéze městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA) nebo jakákoliv anamnéza zdokumentované diastolické nebo systolické dysfunkce (LVEF < 50 %, měřeno skenem MUGA nebo echokardiogramem). Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo jiná kontraindikace standardní indukční chemoterapie "7+3".
• WBC > 25 x 109/l. Poznámka: Toto kritérium může splňovat hydroxymočovina
• Pacienti, kteří mohou odmítnout dostávat krevní produkty a/nebo mají přecitlivělost na krevní produkty
• Pacienti s klinicky významnými přetrvávajícími abnormalitami elektrolytů, jako je hypokalémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperkalcémie, hypomagnezémie a hypermagnezémie stupně > 1 na NCI CTCAE, v5.0. Léčba pro korekci výše uvedených nerovnováh elektrolytů je povolena během screeningu, aby byla splněna způsobilost.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, klinicky probíhající nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika (IV antibiotika jsou povolena, pokud je infekce považována za kontrolovanou), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků.
• Známé GI onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí studovaných léků. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože venetoklax a azacitidin spolu se standardní indukční chemoterapií mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky venetoklaxem, stejně jako azacitidinem, cytarabinem, daunorubicinem a idarubicinem, je třeba se vyhnout kojení. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na ß-lidský choriový gonadotropin (ß-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
• Pacienti s psychologickými, rodinnými, sociálními nebo geografickými faktory, které jim jinak znemožňují poskytnout informovaný souhlas, dodržovat protokol nebo potenciálně bránit dodržování studijní léčby a následného sledování.
• Pacienti, kteří se jinak podle názoru zkoušejícího cítí neschopní dodržovat protokol.