Venetoclax + Azacitidin vs. Induktionschemotherapie bei AML

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre

• Die Teilnehmer müssen eine pathologisch bestätigte, neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie (AML) haben. Die AML kann entweder:

  • De Novo: AML bei Patienten ohne klinische Vorgeschichte eines myelodysplastischen Syndroms (MDS), einer myeloproliferativen Erkrankung oder Exposition gegenüber potenziell leukämogenen Therapien oder Wirkstoffen
  • Sekundäre AML (sAML): bezieht sich auf einen akuten leukämischen Prozess (1), der aus bekannter früherer Myelodysplasie, myeloproliferativer Störung oder aplastischer Anämie mit oder ohne Behandlung hervorgeht; (2) als Produkt einer früheren Exposition gegenüber einem bewährten leukämogenen Chemotherapeutikum
• Für eine intensive Induktionschemotherapie nach Angaben des behandelnden Arztes geeignet
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %, gemessen durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan
• Darf keine systemische vorherige antineoplastische Therapie zur Behandlung der neu diagnostizierten AML erhalten haben, einschließlich Strahlentherapie, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff zum Zwecke der Zytoreduktion. Die Patienten haben möglicherweise auch all-trans-Retinsäure (ATRA) erhalten, wenn ein früher Verdacht auf akute Promyelozytenleukämie (APL, M3-AML) besteht, obwohl diese Patienten bei bestätigter APL von der Studie ausgeschlossen werden.

• Angemessene Leberfunktion gemäß lokaler Laborreferenzbereiche wie folgt:

  • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0X ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist bekanntermaßen auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
• Die Auswirkungen von Venetoclax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere Chemotherapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen sollten nach der letzten Venetoclax-Dosis mindestens 30 Tage lang Verhütungsmittel anwenden. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie (APL) oder AML mit günstiger Zytogenetik [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Patienten < 60 Jahre mit NPM1-mutierter AML:
• Patienten mit FLT3-mutierter AML (TKD oder ITD).
• Patienten mit akuter Leukämie mit unklarer Abstammung oder gemischtem Phänotyp
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung starke und/oder mäßige CYP3A-Induktoren erhalten haben.
• Der Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Starfruit konsumiert.
• Patienten, die zuvor eine systemische zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie gegen AML erhalten haben (ausgenommen Patienten mit therapiebedingter AML), mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff oder 6-MP, wie angegeben. Eine empirische intrathekale Chemotherapie während einer diagnostischen Lumbalpunktion ist erlaubt, solange kein Verdacht auf eine ZNS-Erkrankung besteht.
• Patienten, die zuvor mit einer hypomethylierenden Therapie (wie Azacitidin oder Decitabin) behandelt wurden.
• Patienten, die eine lebenslange Anthrazyklin-Exposition von > 550 mg/m2 Daunorubicin oder Äquivalent (oder > 400 mg/m2 Daunorubicin oder Äquivalent im Falle einer vorherigen mediastinalen Bestrahlung) überschreiten, wenn sie die maximal mögliche Anthrazyklin-Exposition gemäß Protokoll (einschließlich Induktion) erhalten und Konsolidierungszyklen.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ, Brust-DCIS und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Aktuelle klinische Symptome des Zentralnervensystems (ZNS), die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer leukämischen ZNS-Beteiligung zusammenhängen (keine Lumbalpunktion erforderlich, klinische Beurteilung nach Ermessen des Prüfarztes ausreichend).
• Vorherige Knochenmarktransplantation wegen einer myeloischen Malignität
• Teilnehmer, die innerhalb der letzten 14 Tage andere Prüfsubstanzen erhalten haben.
• Derzeit klinisch aktive Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Infektion, wie durch Serologie oder Viruslast nahegelegt.
• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Teilnehmer. Patienten ohne nachweisbare Viruslast auf einem stabilen antiviralen Regime können nach Rücksprache mit dem Gesamt-PI der Studie in Frage kommen.
• Aktuelle oder Vorgeschichte einer dekompensierten Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 oder eine Vorgeschichte mit dokumentierter diastolischer oder systolischer Dysfunktion (LVEF <50 %, gemessen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm). Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder andere Kontraindikationen für die Standard-"7+3"-Induktions-Chemotherapie.
• Leukozyten > 25 x 109/l. Hinweis: Hydroxyharnstoff darf dieses Kriterium erfüllen
• Patienten, die sich möglicherweise weigern, Blutprodukte zu erhalten und/oder eine Überempfindlichkeit gegen Blutprodukte haben
• Patienten mit klinisch signifikanten anhaltenden Elektrolytanomalien wie Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und Hypermagnesiämie von Grad > 1 gemäß NCI CTCAE, v5.0. Die Behandlung zur Korrektur der oben genannten Elektrolytstörungen ist während des Screenings zulässig, um die Eignung zu erfüllen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, klinisch andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert (i.v. Antibiotika sind erlaubt, wenn die Infektion als kontrolliert gilt), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
• Bekannte GI-Erkrankungen oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Venetoclax und Azacitidin zusammen mit einer Standard-Induktions-Chemotherapie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Venetoclax sowie Azacitidin, Cytarabin, Daunorubicin und Idarubicin ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen vermieden werden. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests für ß-humanes Choriongonadotropin (ß-hCG) im Serum bestätigt werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Patienten mit psychologischen, familiären, sozialen oder geografischen Faktoren, die sie anderweitig daran hindern, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, das Protokoll zu befolgen oder die Compliance mit der Studienbehandlung und der Nachsorge potenziell zu behindern.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes anderweitig nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten.