Venetoclax + Azacitidine versus inductiechemotherapie bij AML

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar

• Deelnemers moeten pathologisch bevestigde, nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) hebben. De AML kan zijn:

  • De Novo: AML bij patiënten zonder klinische voorgeschiedenis van eerder myelodysplastisch syndroom (MDS), myeloproliferatieve stoornis of blootstelling aan potentieel leukemogene therapieën of middelen
  • Secundaire AML (sAML): verwijst naar een acuut leukemieproces (1) dat evolueert van bekende eerdere myelodysplasie, myeloproliferatieve aandoening of aplastische anemie met of zonder behandeling of; (2) als een product van eerdere blootstelling aan een bewezen leukemogeen chemotherapeutisch middel
• Komt volgens behandelend arts in aanmerking voor intensieve inductiechemotherapie
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Linkerventrikelejectiefractie > 50% zoals gemeten met echocardiogram of MUGA-scan
• Mag geen systemische eerdere antineoplastische therapie hebben gekregen voor behandeling van de nieuw gediagnosticeerde AML, inclusief bestralingstherapie, behalve hydroxyurea voor cytoreductie. Patiënten kunnen ook all-trans-retinoïnezuur (ATRA) hebben gekregen als er een vroege verdenking is van acute promyelocytische leukemie (APL, M3-AML), maar als wordt bevestigd dat ze APL hebben, zullen deze patiënten worden uitgesloten van het onderzoek.

• Adequate leverfunctie volgens lokale laboratoriumreferentiebereiken als volgt:

  • Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0X ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 2,0 x ULN (tenzij bekend is dat de stijging van bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong)
• De effecten van venetoclax op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere chemotherapeutica teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Vrouwen dienen gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis venetoclax anticonceptiva te gebruiken. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de therapie.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van acute promyelocytaire leukemie (APL) of AML met gunstige cytogenetica [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Patiënten < 60 jaar oud met NPM1-gemuteerde AML:
• Patiënten met FLT3-gemuteerde AML (TKD of ITD).
• Patiënten met acute leukemie met dubbelzinnige afstamming of gemengd fenotype
• Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling sterke en/of matige CYP3A-inductoren hebben gekregen.
• Proefpersoon heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Starfruit gegeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënten die eerder systemische cytotoxische chemotherapie of radiotherapie voor AML hebben ondergaan (exclusief patiënten met therapiegerelateerde AML), behalve voor hydroxyurea of ​​6-MP zoals vermeld. Empirische intrathecale chemotherapie tijdens een diagnostische lumbaalpunctie is toegestaan, zolang er geen verdenking is op CZS-ziekte.
• Patiënten behandeld met eerdere hypomethylerende therapie (zoals azacitidine of decitabine).
• Patiënten die een levenslange blootstelling aan anthracycline van >550 mg/m2 daunorubicine of equivalent (of >400 mg/m2 daunorubicine of equivalent in het geval van eerdere bestraling van het mediastinum) zullen overschrijden als zij de maximale potentiële blootstelling aan anthracyclines krijgen volgens protocol (inclusief zowel inductie en consolidatiecycli.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ, DCIS in de borst en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Huidige klinische symptomen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die door de onderzoeker worden geacht verband te houden met leukemie CZS-betrokkenheid (geen lumbaalpunctie vereist, klinische beoordeling volgens het oordeel van de onderzoeker is voldoende).
• Voorafgaande beenmergtransplantatie voor een myeloïde maligniteit
• Deelnemers die in de voorafgaande 14 dagen andere onderzoeksagenten hebben ontvangen.
• Momenteel klinisch actieve hepatitis C- of hepatitis B-infectie, zoals gesuggereerd door serologie of viral load.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers. Patiënten zonder detecteerbare virale lading op een stabiel antiviraal regime kunnen in aanmerking komen, na overleg met de algehele PI van het onderzoek.
• Huidige of voorgeschiedenis van congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, of een voorgeschiedenis van gedocumenteerde diastolische of systolische disfunctie (LVEF <50%, zoals gemeten met een MUGA-scan of echocardiogram). Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
• Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of andere contra-indicatie voor standaard "7+3" inductiechemotherapie.
• WBC > 25 x 109/L. Opmerking: hydroxyurea mag aan dit criterium voldoen
• Patiënten die mogelijk weigeren bloedproducten te ontvangen en/of overgevoelig zijn voor bloedproducten
• Patiënten met klinisch significante persistente elektrolytenafwijkingen zoals hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie en hypermagnesiëmie van graad > 1 volgens NCI CTCAE, v5.0. Behandeling voor correctie van bovenstaande elektrolytenonevenwichtigheden is toegestaan ​​tijdens de screening om aan de voorwaarden te voldoen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, klinisch aanhoudende of actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn (IV-antibiotica zijn toegestaan ​​als de infectie onder controle lijkt te zijn), symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties dat zou de naleving van de studievereisten beperken.
• Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedures die de orale absorptie of tolerantie van de onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gedeeltelijke gastrectomie, voorgeschiedenis van operaties aan de dunne darm en coeliakie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat venetoclax en azacitidine, samen met standaard inductiechemotherapie, mogelijk teratogene of abortieve effecten met zich meebrengen. Omdat er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met zowel venetoclax als azacitidine, cytarabine, daunorubicine en idarubicine, dient borstvoeding te worden vermeden. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum ß-humaan choriongonadotrofine (ß-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
• Patiënten met psychologische, familiale, sociale of geografische factoren die hen op een andere manier beletten om geïnformeerde toestemming te geven, volgens het protocol, of die mogelijk de naleving van de onderzoeksbehandeling en follow-up belemmeren.
• Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker anderszins niet in staat worden geacht zich aan het protocol te houden.