Wenetoklaks + azacytydyna vs. chemioterapia indukcyjna w AML

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną patologicznie, nowo zdiagnozowaną ostrą białaczkę szpikową (AML). AML może być:

  • De Novo: AML u pacjentów bez wywiadu klinicznego zespołu mielodysplastycznego (MDS), zaburzenia mieloproliferacyjnego lub ekspozycji na terapie lub czynniki potencjalnie białaczkowe
  • Wtórna AML (sAML): odnosi się do ostrego procesu białaczkowego (1) rozwijającego się ze znanej wcześniejszej mielodysplazji, zaburzenia mieloproliferacyjnego lub niedokrwistości aplastycznej z leczeniem lub bez; (2) jako produkt wcześniejszej ekspozycji na udowodniony białaczkowy środek chemioterapeutyczny
• Kwalifikują się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50% mierzona za pomocą echokardiogramu lub MUGA
• Nie może otrzymać wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia nowo rozpoznanej AML, w tym radioterapii, z wyjątkiem hydroksymocznika w celu cytoredukcji. Pacjenci mogli również otrzymywać kwas all-trans retinowy (ATRA), jeśli istnieje wczesne podejrzenie ostrej białaczki promielocytowej (APL, M3-AML), chociaż jeśli potwierdzono, że mają APL, tacy pacjenci zostaną wykluczeni z badania.

• Odpowiednia czynność wątroby zgodnie z zakresami referencyjnymi lokalnych laboratoriów w następujący sposób:

  • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,0 x GGN (chyba że wiadomo, że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego)
• Wpływ wenetoklaksu na rozwijający się ludzki płód nie jest znany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki chemioterapeutyczne mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobiety powinny stosować środki antykoncepcyjne przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki wenetoklaksu. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu terapii.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej (APL) lub AML z korzystną cytogenetyką [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Pacjenci w wieku < 60 lat z AML z mutacją NPM1:
• Pacjenci z AML z mutacją FLT3 (TKD lub ITD).
• Pacjenci z ostrą białaczką o niejednoznacznym pochodzeniu lub mieszanym fenotypie
• Pacjenci, którzy otrzymywali silne i/lub umiarkowane induktory CYP3A w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnik spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub gwiaździste owoce w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej ogólnoustrojową cytotoksyczną chemioterapię lub radioterapię z powodu AML (z wyłączeniem pacjentów z AML związaną z terapią), z wyjątkiem hydroksymocznika lub 6-MP, jak zaznaczono. Empiryczna chemioterapia dooponowa podczas diagnostycznego nakłucia lędźwiowego jest dozwolona, ​​o ile nie podejrzewa się choroby OUN.
• Pacjenci leczeni wcześniejszą terapią hipometylującą (taką jak azacytydyna lub decytabina).
• Pacjenci, u których życiowa ekspozycja na antracykliny przekroczy >550 mg/m2 daunorubicyny lub równoważnej dawki (lub >400 mg/m2 daunorubicyny lub równoważnej dawki w przypadku wcześniejszego napromieniania śródpiersia), jeśli otrzymają maksymalną potencjalną ekspozycję na antracykliny zgodnie z protokołem (w tym zarówno indukcję i cykle konsolidacji.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 3 lat: rak szyjki macicy in situ, DCIS piersi oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Obecne kliniczne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) uznane przez badacza za związane z białaczką z zajęciem OUN (nakłucie lędźwiowe nie jest wymagane, ocena kliniczna według oceny badacza jest wystarczająca).
• Wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego z powodu nowotworu szpiku kostnego
• Uczestnicy, którzy w ciągu ostatnich 14 dni przyjmowali innych agentów śledczych.
• Obecnie klinicznie czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub typu B, na co wskazuje badanie serologiczne lub miano wirusa.
• Uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Pacjenci bez wykrywalnego miana wirusa w stabilnym schemacie przeciwwirusowym mogą się kwalifikować po omówieniu z całością badania PI.
• Obecna lub przebyta zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub jakakolwiek udokumentowana dysfunkcja rozkurczowa lub skurczowa w wywiadzie (LVEF <50%, mierzona za pomocą badania MUGA lub echokardiogramu). Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub inne przeciwwskazania do standardowej chemioterapii indukcyjnej „7+3”.
• WBC > 25 x 109/l. Uwaga: hydroksymocznik może spełniać to kryterium
• Pacjenci, którzy mogą odmówić przyjęcia produktów krwiopochodnych i/lub mają nadwrażliwość na produkty krwiopochodne
• Pacjenci z klinicznie istotnymi utrzymującymi się zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hipomagnezemia i hipermagnezemia stopnia > 1 według NCI CTCAE, v5.0. Leczenie mające na celu wyrównanie powyższych zaburzeń równowagi elektrolitowej jest dozwolone podczas badania przesiewowego w celu spełnienia kryteriów kwalifikacyjnych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca klinicznie lub czynna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków (antybiotyki dożylne są dozwolone, jeśli zakażenie uważa się za opanowane), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje towarzyskie które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań.
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury przewodu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanych leków. Przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wenetoklaks i azacytydyna wraz ze standardową chemioterapią indukcyjną niosą ze sobą potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w wyniku leczenia matki wenetoklaksem, a także azacytydyną, cytarabiną, daunorubicyną i idarubicyną, należy unikać karmienia piersią. Potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego ß-hCG w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
• Pacjenci z czynnikami psychologicznymi, rodzinnymi, społecznymi lub geograficznymi, które w inny sposób uniemożliwiają im wyrażenie świadomej zgody zgodnie z protokołem lub potencjalnie utrudniają przestrzeganie leczenia i obserwacji w ramach badania.
• Zdaniem badacza pacjenci, którzy z innych względów nie są w stanie przestrzegać protokołu.