Венетоклакс + азацитидин в сравнении с индукционной химиотерапией при ОМЛ

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет

• У участников должен быть патологически подтвержденный недавно диагностированный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). AML может быть:

  • De Novo: ОМЛ у пациентов без предшествующего миелодиспластического синдрома (МДС), миелопролиферативного заболевания или воздействия потенциально лейкемогенных препаратов или агентов в анамнезе.
  • Вторичный ОМЛ (sAML): относится к острому лейкемическому процессу (1), развивающемуся из известной предшествующей миелодисплазии, миелопролиферативного заболевания или апластической анемии с лечением или без него или; (2) как продукт предыдущего воздействия проверенного лейкемогенного химиотерапевтического агента
• По мнению лечащего врача, имеют право на интенсивную индукционную химиотерапию.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Фракция выброса левого желудочка > 50% по данным эхокардиограммы или сканирования MUGA
• Не должны получать системную предшествующую противоопухолевую терапию для лечения вновь диагностированного ОМЛ, включая лучевую терапию, за исключением гидроксимочевины в целях циторедукции. Пациенты также могли получать полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), если есть раннее подозрение на острый промиелоцитарный лейкоз (APL, M3-AML), хотя в случае подтверждения наличия APL эти пациенты будут исключены из исследования.

• Адекватная функция печени в соответствии с местными лабораторными нормами находится в следующих пределах:

  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0X ВГН
  • Общий билирубин ≤ 2,0 x ВГН (если не известно, что повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)
• Воздействие венетоклакса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что другие химиотерапевтические средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. . Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщины должны использовать противозачаточные средства в течение как минимум 30 дней после последней дозы венетоклакса. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения терапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) или ОМЛ с благоприятной цитогенетикой [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Пациенты < 60 лет с ОМЛ с мутацией NPM1:
• Пациенты с ОМЛ с мутацией FLT3 (TKD или ITD).
• Пациенты с острым лейкозом с неоднозначным происхождением или смешанным фенотипом
• Пациенты, получавшие сильные и/или умеренные индукторы CYP3A в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъект употреблял грейпфруты, продукты из грейпфрутов, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, ранее проходившие системную цитотоксическую химиотерапию или лучевую терапию по поводу ОМЛ (за исключением пациентов с ОМЛ, связанным с терапией), за исключением гидроксимочевины или 6-МП, как указано. Эмпирическая интратекальная химиотерапия во время диагностической люмбальной пункции разрешена, если нет подозрения на поражение ЦНС.
• Пациенты, получавшие предшествующую гипометилирующую терапию (например, азацитидин или децитабин).
• Пациенты, у которых пожизненное воздействие антрациклинов превышает >550 мг/м2 даунорубицина или эквивалента (или >400 мг/м2 даунорубицина или эквивалента в случае предшествующего облучения средостения), если они получают максимальное потенциальное воздействие антрациклинов в соответствии с протоколом (включая индукцию и циклы консолидации.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 3 лет: рак шейки матки in situ, DCIS молочной железы и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Текущие клинические симптомы центральной нервной системы (ЦНС), которые, по мнению исследователя, связаны с лейкемическим поражением ЦНС (люмбальная пункция не требуется, достаточно клинической оценки по мнению исследователя).
• Предшествующая трансплантация костного мозга по поводу миелоидного новообразования
• Участники, которые получают какие-либо другие исследовательские агенты в течение предшествующих 14 дней.
• Текущая клинически активная инфекция гепатита С или гепатита В, что подтверждается серологическими исследованиями или вирусной нагрузкой.
• Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой, получающие стабильный противовирусный режим, могут иметь право на участие после обсуждения с общим ИП исследования.
• Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в настоящее время или в анамнезе, или любая документированная диастолическая или систолическая дисфункция в анамнезе (ФВ ЛЖ <50%, по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы). Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или другие противопоказания к стандартной индукционной химиотерапии «7+3».
• Лейкоциты > 25 х 109/л. Примечание: гидроксимочевина может соответствовать этому критерию.
• Пациенты, которые могут отказаться от препаратов крови и/или имеют повышенную чувствительность к препаратам крови.
• Пациенты с клинически значимыми стойкими нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гипомагниемия и гипермагниемия степени > 1 по NCI CTCAE, v5.0. Лечение для коррекции вышеуказанного дисбаланса электролитов разрешено во время скрининга для соответствия критериям.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, клинически текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков (внутривенное введение антибиотиков разрешено, если инфекция считается контролируемой), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации. это ограничило бы соблюдение требований исследования.
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость исследуемых препаратов. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что венетоклакс и азацитидин, наряду со стандартной индукционной химиотерапией, могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери венетоклаксом, а также азацитидином, цитарабином, даунорубицином и идарубицином, следует избегать грудного вскармливания. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
• Пациенты с психологическими, семейными, социальными или географическими факторами, которые иным образом мешают им дать информированное согласие, следовать протоколу или потенциально препятствовать соблюдению исследуемого лечения и последующего наблюдения.
• Пациенты, которые иначе чувствовали себя неспособными соблюдать протокол, по мнению исследователя.