Venetoclax + Azacitidin vs. induksjonskjemoterapi ved AML

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år

• Deltakerne må ha patologisk bekreftet, nydiagnostisert akutt myeloid leukemi (AML). AML kan være enten:

  • De Novo: AML hos pasienter uten klinisk historie med myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ lidelse eller eksponering for potensielt leukemogene terapier eller midler
  • Sekundær AML (sAML): refererer til en akutt leukemiprosess (1) som utvikler seg fra kjent tidligere myelodysplasi, myeloproliferativ lidelse eller aplastisk anemi med eller uten behandling eller; (2) som et produkt av tidligere eksponering for et påvist leukemogent kjemoterapeutisk middel
• Kvalifisert for intensiv induksjonskjemoterapi, ifølge deres behandlende lege
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 50 % målt ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning
• Må ikke ha mottatt systemisk tidligere antineoplastisk behandling for behandling av nydiagnostisert AML, inkludert strålebehandling, bortsett fra hydroksyurea for cytoreduksjonsformål. Pasienter kan også ha mottatt all-trans retinsyre (ATRA) hvis det er en tidlig mistanke om akutt promyelocytisk leukemi (APL, M3-AML), selv om disse pasientene vil bli ekskludert fra studien hvis de bekreftes å ha APL.

• Tilstrekkelig leverfunksjon i henhold til lokale laboratoriereferanseområder som følger:

  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0X ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 2,0 x ULN (med mindre bilirubinstigning er kjent for å skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse)
• Effekten av venetoklaks på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer . Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner bør bruke prevensjonsmidler i minst 30 dager etter siste dose med venetoklaks. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført terapi.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi (APL) eller AML med gunstig cytogenetikk [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Pasienter < 60 år med NPM1-mutert AML:
• Pasienter med FLT3-mutert AML (TKD eller ITD).
• Pasienter med akutt leukemi med tvetydig avstamning eller blandet fenotype
• Pasienter som har mottatt sterke og/eller moderate CYP3A-induktorer innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.
• Forsøkspersonen har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Starfruit innen 3 dager før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter som tidligere har hatt systemisk cytotoksisk kjemoterapi eller strålebehandling for AML (unntatt pasienter med terapirelatert AML), bortsett fra hydroksyurea eller 6-MP som nevnt. Empirisk intratekal kjemoterapi under en diagnostisk lumbalpunksjon er tillatt, så lenge det ikke er mistanke om CNS-sykdom.
• Pasienter behandlet med tidligere hypometylerende terapi (som azacitidin eller decitabin).
• Pasienter som vil overstige en livslang antracyklineksponering på >550 mg/m2 daunorubicin eller tilsvarende (eller >400 mg/m2 daunorubicin eller tilsvarende ved tidligere mediastinal stråling) hvis de mottar maksimal potensiell eksponering for antracykliner per protokoll (inkludert både induksjon og konsolideringssykluser.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 3 årene: livmorhalskreft in situ, bryst-DCIS og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Gjeldende symptomer på det kliniske sentralnervesystemet (CNS) som av utforskeren anses å være relatert til leukemisk CNS-involvering (ingen lumbalpunktur er nødvendig, klinisk vurdering per etterforskers vurdering er tilstrekkelig).
• Tidligere benmargstransplantasjon for en myeloid malignitet
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler innen de siste 14 dagene.
• For tiden klinisk aktiv hepatitt C- eller hepatitt B-infeksjon, som antydet av serologi eller viral belastning.
• Deltakere som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter uten påvisbar viral belastning på et stabilt antiviralt regime kan være kvalifisert, etter diskusjon med studiens overordnede PI.
• Nåværende eller historie med kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller enhver historie med dokumentert diastolisk eller systolisk dysfunksjon (LVEF <50 %, målt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram). Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
• Kjent overfølsomhet overfor forsøksmedisinene eller andre kontraindikasjoner mot standard "7+3" induksjonskjemoterapi.
• WBC > 25 x 109/L. Merk: Hydroksyurea er tillatt å oppfylle dette kriteriet
• Pasienter som kan nekte å motta blodprodukter og/eller har overfølsomhet for blodprodukter
• Pasienter med klinisk signifikante vedvarende elektrolyttavvik som hypokalemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperkalsemi, hypomagnesemi og hypermagnesemi av grad > 1 per NCI CTCAE, v5.0. Behandling for korrigering av ovennevnte elektrolyttubalanser er tillatt under screening for å oppfylle kvalifisering.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, klinisk pågående eller aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika (IV-antibiotika er tillatt hvis infeksjon anses å være kontrollert), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyrer som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av studiemedikamentene. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, delvis gastrektomi, historie med tynntarmskirurgi og cøliaki.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi venetoklaks og azacitidin, sammen med standard induksjonskjemoterapi, har potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med venetoklaks samt azacitidin, cytarabin, daunorubicin og idarubicin, bør amming unngås. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum ß-humant koriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
• Pasienter med psykologiske, familiære, sosiale eller geografiske faktorer som ellers hindrer dem i å gi informert samtykke, følge protokollen, eller potensielt hindre etterlevelse av studiebehandling og oppfølging.
• Pasienter som ellers oppleves ute av stand til å overholde protokollen, mener utrederen.