Venetoclax + Azacitidin vs. Induktionskemoterapi ved AML

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år

• Deltagerne skal have patologisk bekræftet, nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML). AML kan enten være:

  • De Novo: AML hos patienter uden klinisk anamnese med tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ lidelse eller eksponering for potentielt leukmogene behandlinger eller midler
  • Sekundær AML (sAML): refererer til en akut leukæmiproces (1), der udvikler sig fra kendt tidligere myelodysplasi, myeloproliferativ lidelse eller aplastisk anæmi med eller uden behandling eller; (2) som et produkt af tidligere eksponering for et dokumenteret leukmogent kemoterapeutisk middel
• Berettiget til intensiv induktionskemoterapi, ifølge deres behandlende læge
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion > 50 % målt ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning
• Må ikke have modtaget systemisk forudgående antineoplastisk behandling til behandling af den nydiagnosticerede AML, herunder strålebehandling, undtagen hydroxyurinstof med henblik på cytoreduktion. Patienter kan også have modtaget all-trans retinsyre (ATRA), hvis der er en tidlig mistanke om akut promyelocytisk leukæmi (APL, M3-AML), men hvis det bekræftes, at de har APL, vil disse patienter blive udelukket fra undersøgelsen.

• Tilstrækkelig leverfunktion pr. lokale laboratoriereferenceområder som følger:

  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0X ULN
  • Total bilirubin ≤ 2,0 x ULN (medmindre bilirubinstigning vides at skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)
• Virkningerne af venetoclax på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi andre kemoterapeutiske midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvinder bør bruge præventionsmidler i mindst 30 dage efter den sidste dosis venetoclax. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af behandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (APL) eller AML med gunstig cytogenetik [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• Patienter < 60 år med NPM1-muteret AML:
• Patienter med FLT3-muteret AML (TKD eller ITD).
• Patienter med akut leukæmi med tvetydig afstamning eller blandet fænotype
• Patienter, der har modtaget stærke og/eller moderate CYP3A-inducere inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Starfruit inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der tidligere har haft systemisk cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling for AML (eksklusive patienter med behandlingsrelateret AML), bortset fra hydroxyurinstof eller 6-MP som nævnt. Empirisk intratekal kemoterapi under en diagnostisk lumbalpunktur er tilladt, så længe der ikke er mistanke om CNS-sygdom.
• Patienter behandlet med tidligere hypomethylerende behandling (såsom azacitidin eller decitabin).
• Patienter, som vil overskride en livslang antracyklineksponering på >550 mg/m2 daunorubicin eller tilsvarende (eller >400 mg/m2 daunorubicin eller tilsvarende i tilfælde af tidligere mediastinal stråling), hvis de modtager den maksimale potentielle eksponering for antracykliner pr. protokol (inklusive både induktion) og konsolideringscyklusser.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 3 år: livmoderhalskræft in situ, bryst-DCIS og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Aktuelle symptomer på det kliniske centralnervesystem (CNS), som af investigator vurderes at være relateret til leukæmi CNS-involvering (ingen lumbalpunktur påkrævet, klinisk vurdering pr. investigators vurdering er tilstrækkelig).
• Forudgående knoglemarvstransplantation for en myeloid malignitet
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler inden for de foregående 14 dage.
• I øjeblikket klinisk aktiv hepatitis C- eller hepatitis B-infektion, som foreslået af serologi eller viral belastning.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere. Patienter uden påviselig viral belastning på et stabilt antiviralt regime kan være kvalificerede efter diskussion med undersøgelsens overordnede PI.
• Aktuel eller historie med kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller enhver historie med dokumenteret diastolisk eller systolisk dysfunktion (LVEF <50 %, målt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram). Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Kendt overfølsomhed over for forsøgsmedicinen eller anden kontraindikation til standard "7+3" induktionskemoterapi.
• WBC > 25 x 109/L. Bemærk: Hydroxyurinstof er tilladt at opfylde dette kriterium
• Patienter, der kan nægte at modtage blodprodukter og/eller har en overfølsomhed over for blodprodukter
• Patienter med klinisk signifikante vedvarende elektrolytabnormiteter såsom hypokaliæmi, hyperkaliæmi, hypocalcæmi, hypercalcæmi, hypomagnesiæmi og hypermagnesiæmi af grad > 1 pr. NCI CTCAE, v5.0. Behandling for korrektion af ovennævnte elektrolytubalancer er tilladt under screening for at opfylde berettigelse.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, klinisk igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika (IV-antibiotika er tilladt, hvis infektionen anses for at være kontrolleret), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedurer, der kunne interferere med den orale absorption eller tolerance af undersøgelseslægemidlerne. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi venetoclax og azacitidin, sammen med standard induktionskemoterapi, har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med venetoclax samt azacitidin, cytarabin, daunorubicin og idarubicin, bør amning undgås. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum ß-humant choriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
• Patienter med psykologiske, familiære, sociale eller geografiske faktorer, der ellers forhindrer dem i at give informeret samtykke, efter protokollen, eller potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesbehandling og -opfølgning.
• Patienter, som ellers ikke føles i stand til at overholde protokollen, efter investigators mening.