Venetoclax + Azacitidin vs. Indukciós kemoterápia AML-ben

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év

• A résztvevőknek kórosan igazolt, újonnan diagnosztizált akut mieloid leukémiával (AML) kell rendelkezniük. Az AML lehet:

  • De Novo: AML olyan betegeknél, akiknek klinikai anamnézisében nem szerepelt mielodiszpláziás szindróma (MDS), mieloproliferatív rendellenesség, vagy potenciálisan leukemogén terápiáknak vagy szereknek voltak kitéve
  • Másodlagos AML (sAML): akut leukémiás folyamatra utal (1), amely ismert korábbi myelodysplasiából, mieloproliferatív rendellenességből vagy aplasztikus anémiából alakul ki kezeléssel vagy anélkül; (2) egy bizonyítottan leukemogén kemoterápiás szerrel való korábbi expozíció termékeként
• Kezelőorvosuk szerint intenzív indukciós kemoterápiára jogosultak
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék)
• A bal kamrai ejekciós frakció > 50%, echokardiogrammal vagy MUGA-vizsgálattal mérve
• Előzetesen nem részesült szisztémás daganatellenes kezelésben az újonnan diagnosztizált AML kezelésére, beleértve a sugárkezelést is, kivéve a citoredukció céljából alkalmazott hidroxi-karbamidot. A betegek all-transz-retinoinsavat (ATRA) is kaphattak, ha korai gyanú merül fel akut promielocitás leukémiára (APL, M3-AML), bár ha bebizonyosodik, hogy APL-ben szenved, ezeket a betegeket kizárják a vizsgálatból.

• Megfelelő májfunkció helyi laboratóriumi referenciatartományonként, az alábbiak szerint:

  • Aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) ≤ 3,0x ULN
  • Összes bilirubin ≤ 2,0 x ULN (kivéve, ha a bilirubinszint emelkedése ismert, hogy Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű)
• A venetoclax hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel ismert, hogy más kemoterápiás szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. . Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A nőknek fogamzásgátlót kell alkalmazniuk legalább 30 napig a Venetoclax utolsó adagját követően. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a terápia befejezése után 4 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Akut promielocitás leukémia (APL) vagy AML diagnózisa kedvező citogenetikával [t(8;21), inv(16), t(16;16)]
• 60 évnél fiatalabb, NPM1-mutált AML-ben szenvedő betegek:
• FLT3-mutált AML-ben (TKD vagy ITD) szenvedő betegek.
• Akut leukémiában szenvedő betegek kétértelmű származású vagy vegyes fenotípussal
• Olyan betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül erős és/vagy mérsékelt CYP3A-induktort kaptak.
• Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy Starfruitot fogyasztott.
• Azok a betegek, akik korábban szisztémás citotoxikus kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek AML miatt (kivéve a kezeléssel összefüggő AML-ben szenvedő betegeket), kivéve a hidroxi-karbamidot vagy a 6-MP-t, amint azt már említettük. Az empirikus intratekális kemoterápia a diagnosztikai lumbálpunkció során megengedett, mindaddig, amíg a központi idegrendszer betegségének gyanúja nem merül fel.
• Korábban hipometilező terápiával (például azacitidinnel vagy decitabinnal) kezelt betegek.
• Azok a betegek, akik életük során meghaladja az 550 mg/m2 daunorubicin vagy azzal egyenértékű antraciklin expozíciót (vagy korábbi mediastinalis besugárzás esetén >400 mg/m2 daunorubicin vagy azzal egyenértékű), ha protokollonként (beleértve mindkét indukciót) a maximális potenciális antraciklin expozíciót kapják és konszolidációs ciklusok.
• Azok az egyének, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek anamnézisében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 3 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló szerint alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 3 évben diagnosztizálták és kezelték: méhnyakrák in situ, emlőrák, DCIS és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma.
• Jelenlegi klinikai központi idegrendszeri (CNS) tünetek, amelyek a vizsgáló szerint a leukémiás központi idegrendszer érintettségével kapcsolatosak (nincs szükség lumbálpunkcióra, elegendő a vizsgáló megítélése szerinti klinikai értékelés).
• Előzetes csontvelő-transzplantáció mieloid rosszindulatú daganat miatt
• Azok a résztvevők, akik az előző 14 napon belül bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Jelenleg klinikailag aktív hepatitis C vagy hepatitis B fertőzés, a szerológia vagy a vírusterhelés alapján.
• Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött résztvevők. Azok a betegek, akiknél nincs kimutatható vírusterhelés stabil vírusellenes kezelés mellett, a vizsgálat teljes PI-vel való megbeszélése után alkalmasak lehetnek.
• Jelenleg vagy a kórelőzményben szereplő pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, vagy bármely dokumentált diasztolés vagy szisztolés diszfunkció anamnézisében (LVEF <50%, MUGA vizsgálattal vagy echocardiogrammal mérve). A vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden EKG-eltérést a szűrés során, mint orvosilag nem releváns.
• Ismert túlérzékenység a kísérleti gyógyszerekkel szemben vagy egyéb ellenjavallat a standard "7+3" indukciós kemoterápiához.
• WBC > 25 x 109/L. Megjegyzés: a hidroxi-karbamid megengedett, hogy megfeleljen ennek a kritériumnak
• Olyan betegek, akik esetleg megtagadják a vérkészítmények beadását és/vagy túlérzékenyek a vérkészítményekre
• Klinikailag szignifikáns tartós elektrolit-rendellenességben szenvedő betegek, mint például hypokalemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hypercalcaemia, hypomagnesemia és 1. fokozatú hypermagnesemia per NCI CTCAE, v5.0. A szűrés során megengedett a fenti elektrolit-egyensúlyhiány korrekciója, hogy megfeleljen a jogosultságnak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a klinikailag folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely intravénás antibiotikumot igényel (intravénás antibiotikumok megengedettek, ha a fertőzés kontrolláltnak tekinthető), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/társas helyzetek ami korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Ismert GI-betegség vagy GI-eljárások, amelyek megzavarhatják a vizsgált gyógyszerek orális felszívódását vagy toleranciáját. Példák közé tartozik, de nem kizárólagosan, a részleges gyomoreltávolítás, a vékonybél-műtét kórtörténete és a cöliákia.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a venetoclax és azacitidin, valamint a szokásos indukciós kemoterápia teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata az anya venetoclax-szal, valamint azacitidinnel, citarabinnal, daunorubicinnel és idarubicinnel történő kezelése után, a szoptatást kerülni kell. A szűrés során kapott negatív ß-humán koriongonadotropin (ß-hCG) szérum terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre.
• Olyan pszichológiai, családi, társadalmi vagy földrajzi tényezőkkel rendelkező betegek, amelyek egyébként kizárják őket abban, hogy tájékozott beleegyezésüket adják, betartsák a protokollt, vagy esetleg akadályozzák a vizsgálati kezelésnek és a nyomon követésnek való megfelelést.
• Azok a betegek, akik egyébként úgy érzik, hogy a vizsgálatot végző véleménye szerint nem tudnak megfelelni a protokollnak.