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Désoxynucléosides Pyrimidines comme traitement du syndrome de déplétion mitochondriale (dC-dT-MDS)

27 mai 2025 mis à jour par: Kenneth Myers, MD

Une étude de phase II, monocentrique, à un seul bras pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la désoxycytidine et de la désoxythymidine combinées pour les troubles de déplétion mitochondriale

Les syndromes de déplétion de l'ADN mitochondrial (ADNmt) (SMD) sont un groupe génétiquement et cliniquement hétérogène de maladies autosomiques récessives qui se caractérisent par une réduction sévère de la teneur en ADNmt entraînant une altération de la production d'énergie dans les tissus et organes affectés. Les SMD sont dus à des défauts de maintenance de l'ADNmt causés par des mutations dans les gènes nucléaires qui fonctionnent dans la synthèse des nucléotides mitochondriaux. Les SMD sont phénotypiquement hétérogènes et généralement classés comme myopathiques, encéphalomyopathiques, hépato-cérébraux ou neurogastro-intestinaux.

Aucun traitement efficace n'est disponible pour aucun de ces troubles. Les personnes concernées doivent subir une évaluation complète pour évaluer le degré d'implication des différents systèmes. Le traitement vise principalement à assurer une prise en charge symptomatique. Pas de traitement pour le SMD.

Des études d'essais cliniques et des études de recherche in vitro/in vivo ont montré que l'amélioration de la voie de récupération en augmentant la disponibilité des désoxyribonucléosides nécessaires pour chaque défaut génétique spécifique prévient la déplétion de l'ADNmt.

Une reconnaissance précoce et une thérapie immédiate pour restaurer la fonction mitochondriale pourraient potentiellement améliorer l'évolution clinique.

Confirmer le bénéfice des désoxynucléosides en tant que thérapie sûre et potentiellement efficace conduira à la disponibilité du premier traitement spécifique et efficace pour les troubles de déplétion mitochondriale.

Dans cet essai de phase II, un mélange de désoxynucléosides pyrimidine (désoxycytidine dC et désoxythymidine dT) sera utilisé comme traitement précoce du SMD.

La dose utilisée a déjà été utilisée dans d'autres essais cliniques et semble efficace et bien tolérée. Les sujets inclus sont des enfants (0-18 ans), avec un diagnostic positif de SMD et exprimant des mutations dans l'un des gènes suivants : POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4. Sujets atteints de SMD exprimant un dysfonctionnement des phénotypes neurologiques.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cet essai est conçu comme une étude ouverte de phase II, monocentrique, dans la population pédiatrique.

L'objectif est d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de la désoxycytidine et de la désoxythymidine dans le traitement des enfants atteints de troubles de déplétion mitochondriale.

Objectifs principaux L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité de dC/dT100-400 chez des sujets présentant des troubles de déplétion mitochondriale.

Objectifs secondaires Les objectifs secondaires de cette étude sont d'évaluer la tolérabilité et l'innocuité de dC/dT100-400 chez des sujets atteints de troubles de déplétion mitochondriale.

Premier résultat

Efficacité du dC/dT100-400 :

  1. Amélioration neurologique par électroencéphalographie (EEG), journal des crises, développement et qualité de vie, état clinique observé lors du suivi neurologique.
  2. Amélioration de l'état clinique observé lors du suivi génétique et de la Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS), qui sont des formulaires utilisés par le généticien pour permettre l'évaluation de la progression de la maladie mitochondriale chez les patients de moins de 18 ans.
  3. Prise de sang pour différents bilans :

fonction hépatique (aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), gamma-glutamyl transférase (GGT), bilirubine et albumine.), fonction rénale (créatinine, urée, électrolytes). Évaluer la myopathie avec la créatine kinase sérique (CK). Évaluation de la fonction mitochondriale avec les gaz sanguins capillaires/veineux, le lactate sérique, les acides aminés plasmatiques, le profil d'acylcarnitine, les acides aminés urinaires, les acides puriques et pyrimidiques urinaires et le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF15 ; un marqueur de la gravité du dysfonctionnement des mitochondries).

Résultat secondaire

- L'innocuité et la tolérabilité seront testées en enregistrant les effets indésirables (AE) : les AE seront surveillés et recueillis tout au long de l'étude.

  1. Diarrhée : la fréquence des diarrhées signalées au cours du traitement permettra de définir la tolérance du dC/dT100-400.
  2. Les EI entraînant l'arrêt du médicament à l'étude, les événements indésirables liés au traitement (TEAE), les EIG (effets indésirables graves) seront signalés à partir du premier jour où les sujets commencent à prendre le médicament jusqu'à la dernière dose prise.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

200

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC
  • Numéro de téléphone: 23316 514-934-1934
  • E-mail: kenneth.myers@mcgill.ca

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Canada
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H4A 3J1
        • Recrutement
        • Research InstituMcGill University Health Centre - Children Hospital of Montreal
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Daniela Buhas, MD
        • Chercheur principal:
          • Kenneth Myers, MD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 mois à 60 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Enfants 0 -18 ans
  • Consentement éclairé écrit obtenu,
  • Diagnostic clinique d'un trouble de déplétion mitochondriale.
  • Variante(s) pathogène(s) dans l'un des gènes suivants : POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4
  • Femmes en âge de procréer :

Test de grossesse urinaire négatif lors de la sélection Accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l'étude

Critère d'exclusion:

  • Incapacité d'un parent ou d'un tuteur légal à donner son consentement éclairé pour quelque raison que ce soit
  • Diarrhée chronique sévère

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras dC/dT100-400
Enfants et adultes (0-60 ans), qui prennent le produit expérimental désoxynucléosides pyrimidine (mélange de désoxycytidine et de désoxythymidine), en suivant le protocole.
Produit combiné: désoxycytidine et désoxythymidine
Le produit d'enquête (IP) DC / DT100-400 sera administré par voie orale tous les jours (QD) et la dose est divisée sur TRID ou en offrant pour la dose quotidienne de 100 mg / kg du jour 1-7, 200 mg / kg du jour 8-14, 300 mg / kg du jour 15-21 et 400 mg / kg du 22 à 1825. Les doses ont été choisies en fonction des doses d'innocuité et d'efficacité utilisées dans la littérature.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux du statut de répondeur par rapport au non-réponse avec produit d'enquête
Délai: 260 semaines
Il n'y a aucune estimation de la taille de l'échantillon, le nombre dépendra des sujets inscrits. Nous supposons que nous pouvons inclure environ 50 à 100 sujets atteints de trouble de déplétion mitochondriale. Cette étude est conçue comme une série de cas d'essai de phase II, les données seront présentées graphiquement, la propriété intellectuelle de l'étude sera considérée comme positive si plus de 2 répondants sont observés chez 5 sujets. Cette conception donne un taux d'erreur marginal à unila unilatéral (α) de 5% et une puissance de 80%. Pour plus d'un participant s'engage dans une étude, le tracé de spaghetti montrant toutes leurs données dans la même figure sera utilisé comme outil de visualisation. L'analyse visuelle des données graphiques a été la méthode traditionnelle pour évaluer les effets du traitement dans la recherche de cas en série.
260 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants subissant des toxicités limitant la dose, des événements indésirables (AE), des événements indésirables graves (SAE)
Délai: 260 semaines
«Répondant» défini comme ayant ≥ 2 de (1) l'amélioration de l'électroalmat, (2) une diminution de la fréquence des crises, (3) l'amélioration cognitive, (4) l'impression des soignants de l'amélioration, (5) l'amélioration clinique, (6) le profil de sécurité sera évalué par le nombre de participants à des événements indésirables (AES), des événements personnels graves.
260 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Kenneth Myers, MD

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC, RI-MUHC, Children Hospital of Montreal (MUHC), McGill University

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

18 octobre 2021

Achèvement primaire (Estimé)

30 juin 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 décembre 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 mars 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 mars 2021

Première publication (Réel)

17 mars 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 mai 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 mai 2025

Dernière vérification

1 mai 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2021-7654 dC-dT-MDS

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Le logiciel REDCap sera utilisé comme IPD. Les données seront partagées de manière anonyme, le sujet sera identifié par un Identifiant (ID).

REDCap est géré par les équipes de qualité des données de l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM).

Pour les rapports d'études cliniques puisque l'étude est prévue à l'Hôpital pour enfants de Montréal, l'accès au rapport d'étude clinique (CSR) se fera via l'outil du système d'information clinique à architecture ouverte (Oacis) de l'hôpital. Le protocole d'étude et le formulaire de consentement éclairé (ICF) seront partagés. par e-mail ou sur le réseau central du RIMUHC

Délai de partage IPD

55 semaines

Critères d'accès au partage IPD

Le personnel de recherche, le chercheur principal (PI), le co-chercheur, l'autorité de régulation et l'associé de recherche clinique (ARC) pour le suivi sont autorisés à accéder aux données pour les ARC (données anonymes)

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF
  • ANALYTIC_CODE
  • RSE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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