Dezoxinukleozidok Pirimidinek a mitokondriális kimerülési szindróma kezelésére (dC-dT-MDS)
2025. május 27. frissítette: Kenneth Myers, MD
II. fázisú, monocentrum, egykarú vizsgálat a dezoxicitidin és dezoxitimidin kombináció biztonságosságának és hatékonyságának felmérésére mitokondriális kimerülési rendellenességek esetén
A mitokondriális DNS (mtDNS) kimerülési szindrómák (MDS) az autoszomális recesszív rendellenességek genetikailag és klinikailag heterogén csoportja, amelyeket az mtDNS-tartalom súlyos csökkenése jellemez, ami az érintett szövetekben és szervekben károsodott energiatermeléshez vezet. Az MDS az mtDNS fenntartásának hibáinak köszönhető, amelyeket a mitokondriális nukleotid szintézisben működő nukleáris gének mutációi okoznak. Az MDS fenotípusosan heterogének, és általában myopathiás, encephalomyopathiás, hepatocerebrális vagy neurogasztrointesztinális jellegűek.
Ezen rendellenességek egyikére sem áll rendelkezésre hatékony terápia. Az érintett egyéneknek átfogó értékelést kell végezniük, hogy felmérjék a különböző rendszerek érintettségének mértékét. A kezelés főként a tüneti kezelésre irányul. Nincs kezelés az MDS-re.
Klinikai kísérletek és in vitro/in vivo kutatási vizsgálatok kimutatták, hogy a mentési útvonal fokozása az egyes specifikus genetikai hibákhoz szükséges dezoxiribonukleozidok elérhetőségének növelésével megakadályozza az mtDNS kimerülését.
A korai felismerés és a mitokondriális funkció helyreállítását célzó azonnali terápia javíthatja a klinikai lefolyást.
A dezoxinukleozidok biztonságos és potenciálisan hatékony terápiaként való előnyeinek megerősítése a mitokondriumok kimerülési rendellenességeinek első specifikus és hatékony kezeléséhez vezet.
Ebben a II. fázisú kísérletben a dezoxinukleozidok pirimidin keverékét (Deoxycytidin dC és Deoxythymidine dT) alkalmazzák az MDS korai kezelésére.
Az alkalmazott dózist már más klinikai vizsgálatok során használták, és hatásosnak és jól tolerálhatónak tűnik. A bevont alanyok gyermekek (0-18Y), pozitív MDS-diagnózissal és a következő gének egyikében expresszáló mutációkkal: POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4. A neurológiai fenotípusokat kifejező MDS-ben szenvedő alanyok működési zavarai.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Toborzás
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ezt a kísérletet II. fázisú, monocentrum, nyílt elrendezésű vizsgálatként tervezték gyermekpopulációban.
A cél a deoxicitidin és a dezoxitimidin biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának értékelése a mitokondriális kimerülési rendellenességben szenvedő gyermekek kezelésében.
Elsődleges célok E vizsgálat elsődleges célja a dC/dT100-400 hatékonyságának értékelése mitokondriumkiürülési rendellenességben szenvedő alanyoknál.
Másodlagos célok A tanulmány másodlagos célja a dC/dT100-400 tolerálhatóságának és biztonságosságának értékelése mitokondriumkiürülési rendellenességben szenvedő alanyoknál.
Első Eredmény
A dC/dT100-400 hatékonysága:
- Neurológiai javulás elektroencefalográfiával (EEG), rohamnaplóval, fejlődés és életminőség, a neurológiai követés során megfigyelt klinikai állapot.
- A genetikai nyomon követés és a Newcastle Gyermek Mitokondriális Betegség Skála (NPMDS) során megfigyelt javult klinikai állapot, amelyek a genetikusok által használt formák, amelyek lehetővé teszik a mitokondriális betegség progressziójának értékelését 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
- Vérvétel különböző értékelésekhez:
májfunkció (aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT), gamma-glutamil-transzferáz (GGT), bilirubin és albumin. veseműködés (kreatinin, karbamid, elektrolitok). Értékelje a myopathiát szérum kreatin-kinázzal (CK). A mitokondriális funkció értékelése kapilláris/vénás vérgázzal, szérum laktáttal, plazma aminosavakkal, acilkarnitin profillal, vizelet aminosavakkal, vizelet purinokkal és pirimidinek savakkal, valamint a 15-ös növekedési differenciációs faktorral (GDF15; a mitokondrium diszfunkció súlyosságának markere).
Másodlagos eredmény
- A biztonságot és a tolerálhatóságot a káros hatások (AE) rögzítésével tesztelik: az AE-t a vizsgálat során figyelemmel kísérik és összegyűjtik.
- Hasmenés: A kezelés alatt jelentkező hasmenés gyakorisága lehetővé teszi a dC/dT100-400 tolerálhatóságának meghatározását.
- A vizsgálati gyógyszer abbahagyásához vezető nemkívánatos eseményeket, a kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményeket (TEAE) és a súlyos mellékhatásokat (SAE) jelentik attól az első naptól kezdve, amikor az alanyok elkezdik szedni a gyógyszert, egészen az utolsó adagig.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Becsült)
200
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC
- Telefonszám: 23316 514-934-1934
- E-mail: kenneth.myers@mcgill.ca
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Saoussen Dr Berrahmoune, PhD
- Telefonszám: 76204 514-934-1934
- E-mail: saoussen.berrahmoune@rimuhc.ca
Tanulmányi helyek
-
-
Quebec
-
Montréal, Quebec, Kanada, H4A 3J1
- Toborzás
- Research InstituMcGill University Health Centre - Children Hospital of Montreal
-
Kapcsolatba lépni:
- Dr. Kenneth Myers, MD
- Telefonszám: 76204 514-934-1934
- E-mail: kenneth.myers@mcgill.ca
-
Alkutató:
- Daniela Buhas, MD
-
Kutatásvezető:
- Kenneth Myers, MD
-
Kapcsolatba lépni:
- Saoussen Berrahmoune, PhD
- E-mail: saoussen.berrahmoune@rimuhc.ca
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
1 hónap (Gyermek, Felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Gyermekek 0-18 éves korig
- írásos beleegyezés megszerzése,
- A mitokondriális kimerülési rendellenesség klinikai diagnózisa.
- Patogén variáns(ok) a következő gének egyikében: POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4
- Fogamzóképes korú nők:
Negatív vizelet terhességi teszt a szűréskor Fogadja el, hogy a vizsgálat időtartama alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaz
Kizárási kritériumok:
- Egy szülő vagy törvényes gyám képtelensége tájékozott beleegyezését adni bármilyen okból
- Krónikus súlyos hasmenés
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: dC/dT100-400 kar
Gyermekek és felnőttek (0-60 év), akik a vizsgálati készítményt, a dezoxinukleozidok pirimidint (dezoxicitidin és dezoxitimidin keveréke) szedik a protokoll szerint.
|
A vizsgálati termék (IP) DC/DT100-400-at minden nap orálisan adják be (QD), és az adagot TRID-re osztják, vagy az 1-7. Naponkénti 100 mg/kg napi dózisra, 200 mg/kg a 8-14. Napon, 300 mg/kg-tól a 15-21. És 400 mg/kg.
Az adagokat az irodalomban alkalmazott biztonsági és hatékonysági dózisok szerint választottuk meg.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A válaszadó sebessége és a nem reagáló státus a vizsgálati termékkel
Időkeret: 260 hét
|
Nincs becslés a minta méretéről, a szám a beiratkozott alanyoktól függ.
Feltételezzük, hogy kb. 50–100 alanyt tartalmazhatunk mitokondriális kimerülési rendellenességgel.
Ezt a tanulmányt II. Fázisú kísérleti eset -sorozatként tervezték, az adatokat grafikusan mutatjuk be, a tanulmány IP -je pozitívnak tekinthető, ha 5 alanynál többnél több válaszadó figyelhető meg.
Ez a kialakítás 5% -os marginális, egyoldalú I. típusú hibaarányt (α) és 80% -os teljesítményt eredményez.
Ha egynél több résztvevő vesz részt egy tanulmányban, a spagetti -diagramot, amely ugyanazon ábrán szereplő összes adataikat tartalmazza, a megjelenítés eszközeként fogják használni.
A grafikus adatok vizuális elemzése volt a hagyományos módszer a kezelési hatások értékelésére a sorozatok kutatásában.
|
260 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Azon résztvevők száma, akik dóziskorlátozó toxicitást, káros eseményeket (AES), súlyos káros eseményeket (SAE) tapasztalnak
Időkeret: 260 hét
|
A „válaszadó” úgy van meghatározva, hogy ≥ 2 az (1) elektroencefalográfia EEG javulással, (2) csökkentette a roham gyakoriságát, (3) kognitív javulást, (4) a javulás gondozói benyomása, (5) klinikai javulás, (6) a biztonsági profilok, a káros eseményeket és a Fizikai és és a Fizikai Vizsgálatok és a Fizikai Vizsgálatok és a Fizikai Vizsgálatok számát.
|
260 hét
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC, RI-MUHC, Children Hospital of Montreal (MUHC), McGill University
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neurotherapeutics. 2013 Apr;10(2):186-98. doi: 10.1007/s13311-013-0177-6.
- Rahman S, Copeland WC. POLG-related disorders and their neurological manifestations. Nat Rev Neurol. 2019 Jan;15(1):40-52. doi: 10.1038/s41582-018-0101-0.
- Dominguez-Gonzalez C, Madruga-Garrido M, Mavillard F, Garone C, Aguirre-Rodriguez FJ, Donati MA, Kleinsteuber K, Marti I, Martin-Hernandez E, Morealejo-Aycinena JP, Munell F, Nascimento A, Kalko SG, Sardina MD, Alvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Marti R, Paradas C, Hirano M. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann Neurol. 2019 Aug;86(2):293-303. doi: 10.1002/ana.25506. Epub 2019 Jun 17.
- Osellame LD, Blacker TS, Duchen MR. Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;26(6):711-23. doi: 10.1016/j.beem.2012.05.003. Epub 2012 Jun 23.
- Miller FJ, Rosenfeldt FL, Zhang C, Linnane AW, Nagley P. Precise determination of mitochondrial DNA copy number in human skeletal and cardiac muscle by a PCR-based assay: lack of change of copy number with age. Nucleic Acids Res. 2003 Jun 1;31(11):e61. doi: 10.1093/nar/gng060.
- DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2656-68. doi: 10.1056/NEJMra022567. No abstract available.
- Huang CC, Hsu CH. [Mitochondrial disease and mitochondrial DNA depletion syndromes]. Acta Neurol Taiwan. 2009 Dec;18(4):287-95. Chinese.
- Rusecka J, Kaliszewska M, Bartnik E, Tonska K. Nuclear genes involved in mitochondrial diseases caused by instability of mitochondrial DNA. J Appl Genet. 2018 Feb;59(1):43-57. doi: 10.1007/s13353-017-0424-3. Epub 2018 Jan 17.
- Viscomi C, Zeviani M. MtDNA-maintenance defects: syndromes and genes. J Inherit Metab Dis. 2017 Jul;40(4):587-599. doi: 10.1007/s10545-017-0027-5. Epub 2017 Mar 21.
- Blazquez-Bermejo C, Carreno-Gago L, Molina-Granada D, Aguirre J, Ramon J, Torres-Torronteras J, Cabrera-Perez R, Martin MA, Dominguez-Gonzalez C, de la Cruz X, Lombes A, Garcia-Arumi E, Marti R, Camara Y. Increased dNTP pools rescue mtDNA depletion in human POLG-deficient fibroblasts. FASEB J. 2019 Jun;33(6):7168-7179. doi: 10.1096/fj.201801591R. Epub 2019 Mar 8.
- Nogueira C, Almeida LS, Nesti C, Pezzini I, Videira A, Vilarinho L, Santorelli FM. Syndromes associated with mitochondrial DNA depletion. Ital J Pediatr. 2014 Apr 3;40:34. doi: 10.1186/1824-7288-40-34.
- Basel D. Mitochondrial DNA Depletion Syndromes. Clin Perinatol. 2020 Mar;47(1):123-141. doi: 10.1016/j.clp.2019.10.008. Epub 2019 Oct 31.
- Rahman S, Poulton J. Diagnosis of mitochondrial DNA depletion syndromes. Arch Dis Child. 2009 Jan;94(1):3-5. doi: 10.1136/adc.2008.147983. No abstract available.
- Spinazzola A, Invernizzi F, Carrara F, Lamantea E, Donati A, Dirocco M, Giordano I, Meznaric-Petrusa M, Baruffini E, Ferrero I, Zeviani M. Clinical and molecular features of mitochondrial DNA depletion syndromes. J Inherit Metab Dis. 2009 Apr;32(2):143-58. doi: 10.1007/s10545-008-1038-z. Epub 2008 Dec 27.
- Suomalainen A, Isohanni P. Mitochondrial DNA depletion syndromes--many genes, common mechanisms. Neuromuscul Disord. 2010 Jul;20(7):429-37. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.017. Epub 2010 May 4.
- Copeland WC. Defects in mitochondrial DNA replication and human disease. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2012 Jan-Feb;47(1):64-74. doi: 10.3109/10409238.2011.632763.
- Khan NA, Govindaraj P, Meena AK, Thangaraj K. Mitochondrial disorders: challenges in diagnosis & treatment. Indian J Med Res. 2015 Jan;141(1):13-26. doi: 10.4103/0971-5916.154489.
- Hikmat O, Eichele T, Tzoulis C, Bindoff LA. Understanding the Epilepsy in POLG Related Disease. Int J Mol Sci. 2017 Aug 24;18(9):1845. doi: 10.3390/ijms18091845.
- El-Hattab AW, Craigen WJ, Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017 Jun;1863(6):1539-1555. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017. Epub 2017 Feb 16.
- El-Hattab AW, Craigen WJ, Wong LJC, Scaglia F. Mitochondrial DNA Maintenance Defects Overview. 2018 Mar 8. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK487393/
- Copeland WC. Defects of mitochondrial DNA replication. J Child Neurol. 2014 Sep;29(9):1216-24. doi: 10.1177/0883073814537380. Epub 2014 Jun 30.
- Spinazzola A, Zeviani M. Disorders from perturbations of nuclear-mitochondrial intergenomic cross-talk. J Intern Med. 2009 Feb;265(2):174-92. doi: 10.1111/j.1365-2796.2008.02059.x.
- Cohen BH, Chinnery PF, Copeland WC. POLG-Related Disorders. 2010 Mar 16 [updated 2024 Feb 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26471/
- Milone M, Benarroch EE, Wong LJ. POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction. Neurology. 2011 Nov 15;77(20):1847-52. doi: 10.1212/WNL.0b013e318238863a. No abstract available.
- Anagnostou ME, Ng YS, Taylor RW, McFarland R. Epilepsy due to mutations in the mitochondrial polymerase gamma (POLG) gene: A clinical and molecular genetic review. Epilepsia. 2016 Oct;57(10):1531-1545. doi: 10.1111/epi.13508. Epub 2016 Aug 24.
- Engelsen BA, Tzoulis C, Karlsen B, Lillebo A, Laegreid LM, Aasly J, Zeviani M, Bindoff LA. POLG1 mutations cause a syndromic epilepsy with occipital lobe predilection. Brain. 2008 Mar;131(Pt 3):818-28. doi: 10.1093/brain/awn007. Epub 2008 Jan 30.
- Horvath R, Hudson G, Ferrari G, Futterer N, Ahola S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmuller H, McFarland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P, Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J, Udd B, Taylor RW, Turnbull D, Hanna M, Fialho D, Suomalainen A, Zeviani M, Chinnery PF. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. Brain. 2006 Jul;129(Pt 7):1674-84. doi: 10.1093/brain/awl088. Epub 2006 Apr 18.
- Hikmat O, Tzoulis C, Chong WK, Chentouf L, Klingenberg C, Fratter C, Carr LJ, Prabhakar P, Kumaraguru N, Gissen P, Cross JH, Jacques TS, Taanman JW, Bindoff LA, Rahman S. Correction: The clinical spectrum and natural history of early-onset diseases due to DNA polymerase gamma mutations. Genet Med. 2019 Apr;21(4):1027. doi: 10.1038/s41436-018-0098-1.
- Lim A, Thomas RH. The mitochondrial epilepsies. Eur J Paediatr Neurol. 2020 Jan;24:47-52. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.12.021. Epub 2020 Jan 7.
- Ashley N, Adams S, Slama A, Zeviani M, Suomalainen A, Andreu AL, Naviaux RK, Poulton J. Defects in maintenance of mitochondrial DNA are associated with intramitochondrial nucleotide imbalances. Hum Mol Genet. 2007 Jun 15;16(12):1400-11. doi: 10.1093/hmg/ddm090. Epub 2007 May 3.
- Gandhi VV, Samuels DC. A review comparing deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) concentrations in the mitochondrial and cytoplasmic compartments of normal and transformed cells. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011 May;30(5):317-39. doi: 10.1080/15257770.2011.586955.
- Gonzalez-Vioque E, Torres-Torronteras J, Andreu AL, Marti R. Limited dCTP availability accounts for mitochondrial DNA depletion in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE). PLoS Genet. 2011 Mar;7(3):e1002035. doi: 10.1371/journal.pgen.1002035. Epub 2011 Mar 31.
- Absalon MJ, Harding CO, Fain DR, Li L, Mack KJ. Leigh syndrome in an infant resulting from mitochondrial DNA depletion. Pediatr Neurol. 2001 Jan;24(1):60-3. doi: 10.1016/s0887-8994(00)00226-5.
- Keshavan N, Abdenur J, Anderson G, Assouline Z, Barcia G, Bouhikbar L, Chakrapani A, Cleary M, Cohen MC, Feillet F, Fratter C, Hauser N, Jacques T, Lam A, McCullagh H, Phadke R, Rotig A, Sharrard M, Simon M, Smith C, Sommerville EW, Taylor RW, Yue WW, Rahman S. The natural history of infantile mitochondrial DNA depletion syndrome due to RRM2B deficiency. Genet Med. 2020 Jan;22(1):199-209. doi: 10.1038/s41436-019-0613-z. Epub 2019 Aug 29.
- Shaibani A, Shchelochkov OA, Zhang S, Katsonis P, Lichtarge O, Wong LJ, Shinawi M. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy due to mutations in RRM2B. Arch Neurol. 2009 Aug;66(8):1028-32. doi: 10.1001/archneurol.2009.139.
- Bourdon A, Minai L, Serre V, Jais JP, Sarzi E, Aubert S, Chretien D, de Lonlay P, Paquis-Flucklinger V, Arakawa H, Nakamura Y, Munnich A, Rotig A. Mutation of RRM2B, encoding p53-controlled ribonucleotide reductase (p53R2), causes severe mitochondrial DNA depletion. Nat Genet. 2007 Jun;39(6):776-80. doi: 10.1038/ng2040. Epub 2007 May 7.
- Kollberg G, Darin N, Benan K, Moslemi AR, Lindal S, Tulinius M, Oldfors A, Holme E. A novel homozygous RRM2B missense mutation in association with severe mtDNA depletion. Neuromuscul Disord. 2009 Feb;19(2):147-50. doi: 10.1016/j.nmd.2008.11.014. Epub 2009 Jan 12.
- El-Hattab AW, Wang J, Dai H, Almannai M, Scaglia F, Craigen WJ, Wong LJC. MPV17-Related Mitochondrial DNA Maintenance Defect. 2012 May 17 [updated 2018 May 17]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92947/
- El-Hattab AW, Wang J, Dai H, Almannai M, Staufner C, Alfadhel M, Gambello MJ, Prasun P, Raza S, Lyons HJ, Afqi M, Saleh MAM, Faqeih EA, Alzaidan HI, Alshenqiti A, Flore LA, Hertecant J, Sacharow S, Barbouth DS, Murayama K, Shah AA, Lin HC, Wong LC. MPV17-related mitochondrial DNA maintenance defect: New cases and review of clinical, biochemical, and molecular aspects. Hum Mutat. 2018 Apr;39(4):461-470. doi: 10.1002/humu.23387. Epub 2018 Jan 13.
- El-Hattab AW, Scaglia F. SUCLA2-Related Mitochondrial DNA Depletion Syndrome, Encephalomyopathic Form with Methylmalonic Aciduria. 2009 May 26 [updated 2023 Sep 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6803/
- El-Hattab AW, Scaglia F. SUCLG1-Related Mitochondrial DNA Depletion Syndrome, Encephalomyopathic Form with Methylmalonic Aciduria. 2017 Mar 30. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425223/
- Almannai M, Dai H, El-Hattab AW, Wong LJC. FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion Syndrome. 2017 Apr 6. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425540/
- Saada A. Deoxyribonucleotides and disorders of mitochondrial DNA integrity. DNA Cell Biol. 2004 Dec;23(12):797-806. doi: 10.1089/dna.2004.23.797.
- Wang L. Mitochondrial purine and pyrimidine metabolism and beyond. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2016 Dec;35(10-12):578-594. doi: 10.1080/15257770.2015.1125001.
- Akanuma J. [Mitochondrial DNA depletion syndrome]. Nihon Rinsho. 2002 Apr;60 Suppl 4:398-401. No abstract available. Japanese.
- Zipursky A. The genetics of childhood disease and development. Pediatr Res. 2003 Jan;53(1):3. doi: 10.1203/00006450-200301000-00003. No abstract available.
- Filosto M, Scarpelli M, Tonin P, Lucchini G, Pavan F, Santus F, Parini R, Donati MA, Cotelli MS, Vielmi V, Todeschini A, Canonico F, Tomelleri G, Padovani A, Rovelli A. Course and management of allogeneic stem cell transplantation in patients with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. J Neurol. 2012 Dec;259(12):2699-706. doi: 10.1007/s00415-012-6572-9. Epub 2012 Jun 19.
- Hirano M, Marti R, Casali C, Tadesse S, Uldrick T, Fine B, Escolar DM, Valentino ML, Nishino I, Hesdorffer C, Schwartz J, Hawks RG, Martone DL, Cairo MS, DiMauro S, Stanzani M, Garvin JH Jr, Savage DG. Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1458-60. doi: 10.1212/01.wnl.0000240853.97716.24. Epub 2006 Sep 13.
- Yavuz H, Ozel A, Christensen M, Christensen E, Schwartz M, Elmaci M, Vissing J. Treatment of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy with dialysis. Arch Neurol. 2007 Mar;64(3):435-8. doi: 10.1001/archneur.64.3.435.
- Hasselmann O, Blau N, Ramaekers VT, Quadros EV, Sequeira JM, Weissert M. Cerebral folate deficiency and CNS inflammatory markers in Alpers disease. Mol Genet Metab. 2010 Jan;99(1):58-61. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.08.005.
- Rodriguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ, Parise G, Beal MF, Tarnopolsky MA. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2007 Feb;35(2):235-42. doi: 10.1002/mus.20688.
- Saito K, Kimura N, Oda N, Shimomura H, Kumada T, Miyajima T, Murayama K, Tanaka M, Fujii T. Pyruvate therapy for mitochondrial DNA depletion syndrome. Biochim Biophys Acta. 2012 May;1820(5):632-6. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.08.006. Epub 2011 Aug 11.
- Wong LJ, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, Zhang Q, Schmitt ES, Truong C, Milone M, Cohen BH, Wical B, Ganesh J, Basinger AA, Burton BK, Swoboda K, Gilbert DL, Vanderver A, Saneto RP, Maranda B, Arnold G, Abdenur JE, Waters PJ, Copeland WC. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mutat. 2008 Sep;29(9):E150-72. doi: 10.1002/humu.20824.
- Lara MC, Valentino ML, Torres-Torronteras J, Hirano M, Marti R. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): biochemical features and therapeutic approaches. Biosci Rep. 2007 Jun;27(1-3):151-63. doi: 10.1007/s10540-007-9043-2.
- Lara MC, Weiss B, Illa I, Madoz P, Massuet L, Andreu AL, Valentino ML, Anikster Y, Hirano M, Marti R. Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1461-3. doi: 10.1212/01.wnl.0000239824.95411.52. Epub 2006 Sep 13.
- Camara Y, Gonzalez-Vioque E, Scarpelli M, Torres-Torronteras J, Marti R. Feeding the deoxyribonucleoside salvage pathway to rescue mitochondrial DNA. Drug Discov Today. 2013 Oct;18(19-20):950-7. doi: 10.1016/j.drudis.2013.06.009. Epub 2013 Jun 28.
- Uusimaa J, Evans J, Smith C, Butterworth A, Craig K, Ashley N, Liao C, Carver J, Diot A, Macleod L, Hargreaves I, Al-Hussaini A, Faqeih E, Asery A, Al Balwi M, Eyaid W, Al-Sunaid A, Kelly D, van Mourik I, Ball S, Jarvis J, Mulay A, Hadzic N, Samyn M, Baker A, Rahman S, Stewart H, Morris AA, Seller A, Fratter C, Taylor RW, Poulton J. Clinical, biochemical, cellular and molecular characterization of mitochondrial DNA depletion syndrome due to novel mutations in the MPV17 gene. Eur J Hum Genet. 2014 Feb;22(2):184-91. doi: 10.1038/ejhg.2013.112. Epub 2013 May 29.
- Dalla Rosa I, Camara Y, Durigon R, Moss CF, Vidoni S, Akman G, Hunt L, Johnson MA, Grocott S, Wang L, Thorburn DR, Hirano M, Poulton J, Taylor RW, Elgar G, Marti R, Voshol P, Holt IJ, Spinazzola A. MPV17 Loss Causes Deoxynucleotide Insufficiency and Slow DNA Replication in Mitochondria. PLoS Genet. 2016 Jan 13;12(1):e1005779. doi: 10.1371/journal.pgen.1005779. eCollection 2016 Jan.
- Bulst S, Holinski-Feder E, Payne B, Abicht A, Krause S, Lochmuller H, Chinnery PF, Walter MC, Horvath R. In vitro supplementation with deoxynucleoside monophosphates rescues mitochondrial DNA depletion. Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):95-103. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.04.022. Epub 2012 May 3.
- Franzolin E, Salata C, Bianchi V, Rampazzo C. The Deoxynucleoside Triphosphate Triphosphohydrolase Activity of SAMHD1 Protein Contributes to the Mitochondrial DNA Depletion Associated with Genetic Deficiency of Deoxyguanosine Kinase. J Biol Chem. 2015 Oct 23;290(43):25986-96. doi: 10.1074/jbc.M115.675082. Epub 2015 Sep 4.
- Akman HO, Dorado B, Lopez LC, Garcia-Cazorla A, Vila MR, Tanabe LM, Dauer WT, Bonilla E, Tanji K, Hirano M. Thymidine kinase 2 (H126N) knockin mice show the essential role of balanced deoxynucleotide pools for mitochondrial DNA maintenance. Hum Mol Genet. 2008 Aug 15;17(16):2433-40. doi: 10.1093/hmg/ddn143. Epub 2008 May 8.
- Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshe SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x. Epub 2009 Nov 3.
- Hernandez-Voth A, Sayas Catalan J, Corral Blanco M, Castano Mendez A, Martin MA, De Fuenmayor Fernandez de la Hoz C, Villena Garrido V, Dominguez-Gonzalez C. Deoxynucleoside therapy for respiratory involvement in adult patients with thymidine kinase 2-deficient myopathy. BMJ Open Respir Res. 2020 Nov;7(1):e000774. doi: 10.1136/bmjresp-2020-000774.
- Purine and pyrimidine metabolism. Ciba Found Symp. 1977;(48):331-55. No abstract available.
- Bory C, Chantin C, Boulieu R. Abnormal purine and pyrimidine metabolism in inherited superactivity of PRPP synthetase. Adv Exp Med Biol. 1994;370:15-8. doi: 10.1007/978-1-4615-2584-4_4. No abstract available.
- Castellanos M, Wilson DB, Shuler ML. A modular minimal cell model: purine and pyrimidine transport and metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 27;101(17):6681-6. doi: 10.1073/pnas.0400962101. Epub 2004 Apr 16.
- Khan I, Sarker SJ, Hackshaw A. Smaller sample sizes for phase II trials based on exact tests with actual error rates by trading-off their nominal levels of significance and power. Br J Cancer. 2012 Nov 20;107(11):1801-9. doi: 10.1038/bjc.2012.444.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2021. október 18.
Elsődleges befejezés (Becsült)
2029. június 30.
A tanulmány befejezése (Becsült)
2029. december 30.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2021. március 10.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2021. március 15.
Első közzététel (Tényleges)
2021. március 17.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2025. május 31.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2025. május 27.
Utolsó ellenőrzés
2025. május 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 2021-7654 dC-dT-MDS
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IGEN
IPD terv leírása
A REDCap szoftvert IPD-ként fogják használni. Az adatokat anonim módon osztjuk meg, az alanyt azonosítóval (ID) azonosítjuk.
A REDCap-et a McGill Egyetem Egészségügyi Központjának (RI-MUHC) kutatóintézetének minőségi adatokkal foglalkozó csoportjai kezelik.
A klinikai vizsgálati jelentések esetében, mivel a vizsgálatot a Montreali Gyermekkórházban tervezik, a Klinikai vizsgálati jelentéshez (CSR) a kórházi vizsgálati protokoll nyílt architektúrájú klinikai információs rendszerén (Oacis) keresztül lehet hozzáférni, és megosztják a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapot (ICF). e-mailben vagy a RIMUHC törzshálózatán
IPD megosztási időkeret
55 hét
IPD-megosztási hozzáférési feltételek
A kutatószemélyzet, a vezető kutató (PI), a társvizsgáló, a szabályozó hatóság és a megfigyelést végző klinikai kutató munkatárs (CRA) jogosult hozzáférni a CRA (anonim adatok) adataihoz.
Az IPD megosztását támogató információ típusa
- STUDY_PROTOCOL
- NEDV
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Nem
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .