- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT04802707
Desoxynukleoside Pyrimidine als Behandlung des Mitochondrien-Depletion-Syndroms (dC-dT-MDS)
Eine monozentrische, einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombination aus Deoxycytidin und Deoxythymidin bei mitochondrialen Depletionsstörungen
Mitochondriale DNA (mtDNA)-Depletion-Syndrome (MDS) sind eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von autosomal-rezessiven Erkrankungen, die durch eine starke Verringerung des mtDNA-Gehalts gekennzeichnet sind, was zu einer beeinträchtigten Energieproduktion in betroffenen Geweben und Organen führt. MDS sind auf Defekte in der Aufrechterhaltung der mtDNA zurückzuführen, die durch Mutationen in Kerngenen verursacht werden, die bei beiden mitochondrialen Nukleotidsynthesen eine Rolle spielen. MDS sind phänotypisch heterogen und werden üblicherweise als myopathisch, enzephalomyopathisch, hepatozerebral oder neurogastrointestinal klassifiziert.
Für keine dieser Störungen ist eine wirksame Therapie verfügbar. Betroffene Personen sollten eine umfassende Bewertung erhalten, um den Grad der Beteiligung verschiedener Systeme zu beurteilen. Die Behandlung richtet sich hauptsächlich auf die Bereitstellung einer symptomatischen Behandlung. Keine Behandlung für MDS.
Klinische Studien und In-vitro-/In-vivo-Forschungsstudien zeigten, dass die Verbesserung des Salvage-Wegs durch Erhöhung der Verfügbarkeit von Desoxyribonukleosiden, die für jeden spezifischen genetischen Defekt benötigt werden, eine mtDNA-Verarmung verhindert.
Eine frühzeitige Erkennung und sofortige Therapie zur Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion könnte möglicherweise den klinischen Verlauf verbessern.
Die Bestätigung des Nutzens von Desoxynukleosiden als sichere und potenziell wirksame Therapie wird zur Verfügbarkeit der ersten spezifischen und wirksamen Behandlung von Mitochondrien-Depletionsstörungen führen.
In dieser Phase-II-Studie wird eine Mischung aus Desoxynukleosiden Pyrimidin (Desoxycytidin dC und Deoxythymidin dT) als frühe Behandlung von MDS verwendet.
Die verwendete Dosis wurde bereits in anderen klinischen Studien verwendet und scheint wirksam und gut verträglich zu sein. Die eingeschlossenen Probanden sind Kinder (0–18 Jahre) mit positiver MDS-Diagnose und Mutationen in einem der folgenden Gene: POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4. Patienten mit MDS, die eine Funktionsstörung des neurologischen Phänotyps aufweisen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Diese Studie ist als monozentrische Open-Label-Studie der Phase II in der pädiatrischen Population konzipiert.
Ziel ist es, die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Deoxycytidin und Deoxythymidin bei der Behandlung von Kindern mit Mitochondrien-Depletionsstörungen zu bewerten.
Primäre Ziele Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von dC/dT100-400 bei Patienten mit Mitochondrien-Depletionsstörungen.
Sekundäre Ziele Die sekundären Ziele dieser Studie sind die Bewertung der Verträglichkeit und Sicherheit von dC/dT100-400 bei Patienten mit Störungen der Mitochondrienverarmung.
Erstes Ergebnis
Wirksamkeit von dC/dT100-400:
- Neurologische Besserung durch Elektroenzephalographie (EEG), Anfallstagebuch, Entwicklung und Lebensqualität, beobachteter klinischer Zustand während der neurologischen Nachsorge.
- Verbesserter klinischer Zustand, der während der genetischen Nachsorge und der Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) beobachtet wurde, die von Genetikern verwendet werden, um die Bewertung des Fortschreitens der mitochondrialen Erkrankung bei Patienten unter 18 Jahren zu ermöglichen.
- Blutbild für verschiedene Beurteilungen:
Leberfunktion (Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), Bilirubin und Albumin.), Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte). Beurteilung auf Myopathie mit Serum-Kreatinkinase (CK). Bewertung der mitochondrialen Funktion mit kapillarem/venösem Blutgas, Serumlaktat, Plasmaaminosäuren, Acylcarnitinprofil, Urin-Aminosäuren, Urin-Purin- und Pyrimidinsäuren und Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF15; ein Marker für den Schweregrad der Mitochondrien-Dysfunktion).
Sekundäres Ergebnis
- Sicherheit und Verträglichkeit werden durch Aufzeichnung von Nebenwirkungen (AE) getestet: AE werden während der gesamten Studie überwacht und erfasst.
- Durchfall: Die berichtete Durchfallhäufigkeit während der Behandlung ermöglicht die Bestimmung der Verträglichkeit von dC/dT100-400.
- AE, die zum Absetzen des Studienmedikaments führen, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), SUEs (Schwere Nebenwirkungen) werden ab dem ersten Tag, an dem die Probanden mit der Einnahme des Medikaments beginnen, bis zur letzten eingenommenen Dosis gemeldet.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC
- Telefonnummer: 23316 514-934-1934
- E-Mail: kenneth.myers@mcgill.ca
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Saoussen Dr Berrahmoune, PhD
- Telefonnummer: 76204 514-934-1934
- E-Mail: saoussen.berrahmoune@rimuhc.ca
Studienorte
-
-
Quebec
-
Montréal, Quebec, Kanada, H4A 3J1
- Rekrutierung
- Research InstituMcGill University Health Centre - Children Hospital of Montreal
-
Kontakt:
- Dr. Kenneth Myers, MD
- Telefonnummer: 76204 514-934-1934
- E-Mail: kenneth.myers@mcgill.ca
-
Kontakt:
- Saoussen Berrahmoune, PhD
- Telefonnummer: 5149004065
- E-Mail: saoussen.berrahmoune@rimuhc.ca
-
Unterermittler:
- Daniela Buhas, MD
-
Hauptermittler:
- Kenneth Myers, MD
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Kinder 0 -18 J
- schriftliche Einverständniserklärung eingeholt,
- Klinische Diagnose einer mitochondrialen Depletionsstörung.
- Pathogene Variante(n) in einem der folgenden Gene: POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4
- Frauen im gebärfähigen Alter:
Negativer Urin-Schwangerschaftstest beim Screening Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten, aus irgendeinem Grund eine Einverständniserklärung abzugeben
- Chronischer schwerer Durchfall
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: dC/dT100-400 Arm
Kinder und Erwachsene (0-60 Jahre), die das Prüfprodukt Desoxynukleoside Pyrimidin (Mischung aus Desoxycytidin und Desoxythymidin) gemäß dem Protokoll einnehmen.
|
Das Prüfpräparat (IP) dC/dT100-400 wird jeden Tag oral verabreicht (QD) und die Dosis wird auf 3 Einnahme/Tag aufgeteilt, wobei die Tagesdosis von 100 mg/kg von Tag 1-7 200 mg/kg beträgt Tag 8-14, 300 mg/kg von Tag 15-21 und 400 mg/kg von Tag 22 bis 730.
Die Dosen wurden gemäß den in der Literatur verwendeten Sicherheits- und Wirksamkeitsdosen gewählt.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Responder-Rate im Vergleich zum Non-Responder-Status mit Prüfpräparat
Zeitfenster: 104 Wochen
|
„Responder“ definiert als ≥ 2 von (1) Elektroenzephalographie-EEG-Verbesserung, (2) verringerter Anfallshäufigkeit, (3) kognitiver Verbesserung, (4) Eindruck der Verbesserung durch das Pflegepersonal, (5) klinischer Verbesserung, (6) normaler Organik und normalem Stoffwechsel Funktionen Beschreibung der primären Variable(n) Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist der zusammengesetzte Cluster des ersten Auftretens des Mitochondrien-Depletions-Syndroms während der Studiendauer.
|
104 Wochen
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten, unerwünschten Ereignissen (AEs), schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)
Zeitfenster: 104 Wochen
|
Das Sicherheitsprofil wird anhand der Anzahl der Teilnehmer bewertet, bei denen unerwünschte Ereignisse (AEs), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), Laborbewertungen, Vitalfunktionen und körperliche Untersuchungen aufgetreten sind.
|
104 Wochen
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC, RI-MUHC, Children Hospital of Montreal (MUHC), McGill University
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshe SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x. Epub 2009 Nov 3. Erratum In: Epilepsia. 2010 Sep;51(9):1922.
- Osellame LD, Blacker TS, Duchen MR. Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;26(6):711-23. doi: 10.1016/j.beem.2012.05.003. Epub 2012 Jun 23.
- Miller FJ, Rosenfeldt FL, Zhang C, Linnane AW, Nagley P. Precise determination of mitochondrial DNA copy number in human skeletal and cardiac muscle by a PCR-based assay: lack of change of copy number with age. Nucleic Acids Res. 2003 Jun 1;31(11):e61. doi: 10.1093/nar/gng060.
- DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2656-68. doi: 10.1056/NEJMra022567. No abstract available.
- Huang CC, Hsu CH. [Mitochondrial disease and mitochondrial DNA depletion syndromes]. Acta Neurol Taiwan. 2009 Dec;18(4):287-95. Chinese.
- Rusecka J, Kaliszewska M, Bartnik E, Tonska K. Nuclear genes involved in mitochondrial diseases caused by instability of mitochondrial DNA. J Appl Genet. 2018 Feb;59(1):43-57. doi: 10.1007/s13353-017-0424-3. Epub 2018 Jan 17.
- Viscomi C, Zeviani M. MtDNA-maintenance defects: syndromes and genes. J Inherit Metab Dis. 2017 Jul;40(4):587-599. doi: 10.1007/s10545-017-0027-5. Epub 2017 Mar 21.
- Blazquez-Bermejo C, Carreno-Gago L, Molina-Granada D, Aguirre J, Ramon J, Torres-Torronteras J, Cabrera-Perez R, Martin MA, Dominguez-Gonzalez C, de la Cruz X, Lombes A, Garcia-Arumi E, Marti R, Camara Y. Increased dNTP pools rescue mtDNA depletion in human POLG-deficient fibroblasts. FASEB J. 2019 Jun;33(6):7168-7179. doi: 10.1096/fj.201801591R. Epub 2019 Mar 8.
- El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neurotherapeutics. 2013 Apr;10(2):186-98. doi: 10.1007/s13311-013-0177-6.
- Nogueira C, Almeida LS, Nesti C, Pezzini I, Videira A, Vilarinho L, Santorelli FM. Syndromes associated with mitochondrial DNA depletion. Ital J Pediatr. 2014 Apr 3;40:34. doi: 10.1186/1824-7288-40-34.
- Basel D. Mitochondrial DNA Depletion Syndromes. Clin Perinatol. 2020 Mar;47(1):123-141. doi: 10.1016/j.clp.2019.10.008. Epub 2019 Oct 31.
- Rahman S, Poulton J. Diagnosis of mitochondrial DNA depletion syndromes. Arch Dis Child. 2009 Jan;94(1):3-5. doi: 10.1136/adc.2008.147983. No abstract available.
- Spinazzola A, Invernizzi F, Carrara F, Lamantea E, Donati A, Dirocco M, Giordano I, Meznaric-Petrusa M, Baruffini E, Ferrero I, Zeviani M. Clinical and molecular features of mitochondrial DNA depletion syndromes. J Inherit Metab Dis. 2009 Apr;32(2):143-58. doi: 10.1007/s10545-008-1038-z. Epub 2008 Dec 27.
- Suomalainen A, Isohanni P. Mitochondrial DNA depletion syndromes--many genes, common mechanisms. Neuromuscul Disord. 2010 Jul;20(7):429-37. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.017. Epub 2010 May 4.
- Copeland WC. Defects in mitochondrial DNA replication and human disease. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2012 Jan-Feb;47(1):64-74. doi: 10.3109/10409238.2011.632763.
- Khan NA, Govindaraj P, Meena AK, Thangaraj K. Mitochondrial disorders: challenges in diagnosis & treatment. Indian J Med Res. 2015 Jan;141(1):13-26. doi: 10.4103/0971-5916.154489.
- Hikmat O, Eichele T, Tzoulis C, Bindoff LA. Understanding the Epilepsy in POLG Related Disease. Int J Mol Sci. 2017 Aug 24;18(9):1845. doi: 10.3390/ijms18091845.
- El-Hattab AW, Craigen WJ, Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017 Jun;1863(6):1539-1555. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017. Epub 2017 Feb 16.
- Copeland WC. Defects of mitochondrial DNA replication. J Child Neurol. 2014 Sep;29(9):1216-24. doi: 10.1177/0883073814537380. Epub 2014 Jun 30.
- Spinazzola A, Zeviani M. Disorders from perturbations of nuclear-mitochondrial intergenomic cross-talk. J Intern Med. 2009 Feb;265(2):174-92. doi: 10.1111/j.1365-2796.2008.02059.x.
- Cohen, B.H., P.F. Chinnery, and W.C. Copeland, POLG-Related Disorders, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).
- Milone M, Benarroch EE, Wong LJ. POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction. Neurology. 2011 Nov 15;77(20):1847-52. doi: 10.1212/WNL.0b013e318238863a. No abstract available.
- Rahman S, Copeland WC. POLG-related disorders and their neurological manifestations. Nat Rev Neurol. 2019 Jan;15(1):40-52. doi: 10.1038/s41582-018-0101-0.
- Anagnostou ME, Ng YS, Taylor RW, McFarland R. Epilepsy due to mutations in the mitochondrial polymerase gamma (POLG) gene: A clinical and molecular genetic review. Epilepsia. 2016 Oct;57(10):1531-1545. doi: 10.1111/epi.13508. Epub 2016 Aug 24.
- Engelsen BA, Tzoulis C, Karlsen B, Lillebo A, Laegreid LM, Aasly J, Zeviani M, Bindoff LA. POLG1 mutations cause a syndromic epilepsy with occipital lobe predilection. Brain. 2008 Mar;131(Pt 3):818-28. doi: 10.1093/brain/awn007. Epub 2008 Jan 30.
- Horvath R, Hudson G, Ferrari G, Futterer N, Ahola S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmuller H, McFarland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P, Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J, Udd B, Taylor RW, Turnbull D, Hanna M, Fialho D, Suomalainen A, Zeviani M, Chinnery PF. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. Brain. 2006 Jul;129(Pt 7):1674-84. doi: 10.1093/brain/awl088. Epub 2006 Apr 18.
- Hikmat O, Tzoulis C, Chong WK, Chentouf L, Klingenberg C, Fratter C, Carr LJ, Prabhakar P, Kumaraguru N, Gissen P, Cross JH, Jacques TS, Taanman JW, Bindoff LA, Rahman S. Correction: The clinical spectrum and natural history of early-onset diseases due to DNA polymerase gamma mutations. Genet Med. 2019 Apr;21(4):1027. doi: 10.1038/s41436-018-0098-1.
- Lim A, Thomas RH. The mitochondrial epilepsies. Eur J Paediatr Neurol. 2020 Jan;24:47-52. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.12.021. Epub 2020 Jan 7.
- Ashley N, Adams S, Slama A, Zeviani M, Suomalainen A, Andreu AL, Naviaux RK, Poulton J. Defects in maintenance of mitochondrial DNA are associated with intramitochondrial nucleotide imbalances. Hum Mol Genet. 2007 Jun 15;16(12):1400-11. doi: 10.1093/hmg/ddm090. Epub 2007 May 3.
- Gandhi VV, Samuels DC. A review comparing deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) concentrations in the mitochondrial and cytoplasmic compartments of normal and transformed cells. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011 May;30(5):317-39. doi: 10.1080/15257770.2011.586955.
- Gonzalez-Vioque E, Torres-Torronteras J, Andreu AL, Marti R. Limited dCTP availability accounts for mitochondrial DNA depletion in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE). PLoS Genet. 2011 Mar;7(3):e1002035. doi: 10.1371/journal.pgen.1002035. Epub 2011 Mar 31.
- Absalon MJ, Harding CO, Fain DR, Li L, Mack KJ. Leigh syndrome in an infant resulting from mitochondrial DNA depletion. Pediatr Neurol. 2001 Jan;24(1):60-3. doi: 10.1016/s0887-8994(00)00226-5.
- Keshavan N, Abdenur J, Anderson G, Assouline Z, Barcia G, Bouhikbar L, Chakrapani A, Cleary M, Cohen MC, Feillet F, Fratter C, Hauser N, Jacques T, Lam A, McCullagh H, Phadke R, Rotig A, Sharrard M, Simon M, Smith C, Sommerville EW, Taylor RW, Yue WW, Rahman S. The natural history of infantile mitochondrial DNA depletion syndrome due to RRM2B deficiency. Genet Med. 2020 Jan;22(1):199-209. doi: 10.1038/s41436-019-0613-z. Epub 2019 Aug 29.
- Shaibani A, Shchelochkov OA, Zhang S, Katsonis P, Lichtarge O, Wong LJ, Shinawi M. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy due to mutations in RRM2B. Arch Neurol. 2009 Aug;66(8):1028-32. doi: 10.1001/archneurol.2009.139.
- Bourdon A, Minai L, Serre V, Jais JP, Sarzi E, Aubert S, Chretien D, de Lonlay P, Paquis-Flucklinger V, Arakawa H, Nakamura Y, Munnich A, Rotig A. Mutation of RRM2B, encoding p53-controlled ribonucleotide reductase (p53R2), causes severe mitochondrial DNA depletion. Nat Genet. 2007 Jun;39(6):776-80. doi: 10.1038/ng2040. Epub 2007 May 7.
- Kollberg G, Darin N, Benan K, Moslemi AR, Lindal S, Tulinius M, Oldfors A, Holme E. A novel homozygous RRM2B missense mutation in association with severe mtDNA depletion. Neuromuscul Disord. 2009 Feb;19(2):147-50. doi: 10.1016/j.nmd.2008.11.014. Epub 2009 Jan 12.
- El-Hattab AW, Wang J, Dai H, Almannai M, Staufner C, Alfadhel M, Gambello MJ, Prasun P, Raza S, Lyons HJ, Afqi M, Saleh MAM, Faqeih EA, Alzaidan HI, Alshenqiti A, Flore LA, Hertecant J, Sacharow S, Barbouth DS, Murayama K, Shah AA, Lin HC, Wong LC. MPV17-related mitochondrial DNA maintenance defect: New cases and review of clinical, biochemical, and molecular aspects. Hum Mutat. 2018 Apr;39(4):461-470. doi: 10.1002/humu.23387. Epub 2018 Jan 13.
- Saada A. Deoxyribonucleotides and disorders of mitochondrial DNA integrity. DNA Cell Biol. 2004 Dec;23(12):797-806. doi: 10.1089/dna.2004.23.797.
- Wang L. Mitochondrial purine and pyrimidine metabolism and beyond. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2016 Dec;35(10-12):578-594. doi: 10.1080/15257770.2015.1125001.
- Akanuma J. [Mitochondrial DNA depletion syndrome]. Nihon Rinsho. 2002 Apr;60 Suppl 4:398-401. No abstract available. Japanese.
- Zipursky A. The genetics of childhood disease and development. Pediatr Res. 2003 Jan;53(1):3. doi: 10.1203/00006450-200301000-00003. No abstract available.
- Filosto M, Scarpelli M, Tonin P, Lucchini G, Pavan F, Santus F, Parini R, Donati MA, Cotelli MS, Vielmi V, Todeschini A, Canonico F, Tomelleri G, Padovani A, Rovelli A. Course and management of allogeneic stem cell transplantation in patients with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. J Neurol. 2012 Dec;259(12):2699-706. doi: 10.1007/s00415-012-6572-9. Epub 2012 Jun 19.
- Hirano M, Marti R, Casali C, Tadesse S, Uldrick T, Fine B, Escolar DM, Valentino ML, Nishino I, Hesdorffer C, Schwartz J, Hawks RG, Martone DL, Cairo MS, DiMauro S, Stanzani M, Garvin JH Jr, Savage DG. Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1458-60. doi: 10.1212/01.wnl.0000240853.97716.24. Epub 2006 Sep 13.
- Yavuz H, Ozel A, Christensen M, Christensen E, Schwartz M, Elmaci M, Vissing J. Treatment of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy with dialysis. Arch Neurol. 2007 Mar;64(3):435-8. doi: 10.1001/archneur.64.3.435.
- Hasselmann O, Blau N, Ramaekers VT, Quadros EV, Sequeira JM, Weissert M. Cerebral folate deficiency and CNS inflammatory markers in Alpers disease. Mol Genet Metab. 2010 Jan;99(1):58-61. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.08.005.
- Rodriguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ, Parise G, Beal MF, Tarnopolsky MA. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2007 Feb;35(2):235-42. doi: 10.1002/mus.20688.
- Saito K, Kimura N, Oda N, Shimomura H, Kumada T, Miyajima T, Murayama K, Tanaka M, Fujii T. Pyruvate therapy for mitochondrial DNA depletion syndrome. Biochim Biophys Acta. 2012 May;1820(5):632-6. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.08.006. Epub 2011 Aug 11.
- Wong LJ, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, Zhang Q, Schmitt ES, Truong C, Milone M, Cohen BH, Wical B, Ganesh J, Basinger AA, Burton BK, Swoboda K, Gilbert DL, Vanderver A, Saneto RP, Maranda B, Arnold G, Abdenur JE, Waters PJ, Copeland WC. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mutat. 2008 Sep;29(9):E150-72. doi: 10.1002/humu.20824.
- Lara MC, Valentino ML, Torres-Torronteras J, Hirano M, Marti R. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): biochemical features and therapeutic approaches. Biosci Rep. 2007 Jun;27(1-3):151-63. doi: 10.1007/s10540-007-9043-2.
- Lara MC, Weiss B, Illa I, Madoz P, Massuet L, Andreu AL, Valentino ML, Anikster Y, Hirano M, Marti R. Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1461-3. doi: 10.1212/01.wnl.0000239824.95411.52. Epub 2006 Sep 13.
- Camara Y, Gonzalez-Vioque E, Scarpelli M, Torres-Torronteras J, Marti R. Feeding the deoxyribonucleoside salvage pathway to rescue mitochondrial DNA. Drug Discov Today. 2013 Oct;18(19-20):950-7. doi: 10.1016/j.drudis.2013.06.009. Epub 2013 Jun 28.
- Uusimaa J, Evans J, Smith C, Butterworth A, Craig K, Ashley N, Liao C, Carver J, Diot A, Macleod L, Hargreaves I, Al-Hussaini A, Faqeih E, Asery A, Al Balwi M, Eyaid W, Al-Sunaid A, Kelly D, van Mourik I, Ball S, Jarvis J, Mulay A, Hadzic N, Samyn M, Baker A, Rahman S, Stewart H, Morris AA, Seller A, Fratter C, Taylor RW, Poulton J. Clinical, biochemical, cellular and molecular characterization of mitochondrial DNA depletion syndrome due to novel mutations in the MPV17 gene. Eur J Hum Genet. 2014 Feb;22(2):184-91. doi: 10.1038/ejhg.2013.112. Epub 2013 May 29.
- Dalla Rosa I, Camara Y, Durigon R, Moss CF, Vidoni S, Akman G, Hunt L, Johnson MA, Grocott S, Wang L, Thorburn DR, Hirano M, Poulton J, Taylor RW, Elgar G, Marti R, Voshol P, Holt IJ, Spinazzola A. MPV17 Loss Causes Deoxynucleotide Insufficiency and Slow DNA Replication in Mitochondria. PLoS Genet. 2016 Jan 13;12(1):e1005779. doi: 10.1371/journal.pgen.1005779. eCollection 2016 Jan.
- Bulst S, Holinski-Feder E, Payne B, Abicht A, Krause S, Lochmuller H, Chinnery PF, Walter MC, Horvath R. In vitro supplementation with deoxynucleoside monophosphates rescues mitochondrial DNA depletion. Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):95-103. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.04.022. Epub 2012 May 3.
- Franzolin E, Salata C, Bianchi V, Rampazzo C. The Deoxynucleoside Triphosphate Triphosphohydrolase Activity of SAMHD1 Protein Contributes to the Mitochondrial DNA Depletion Associated with Genetic Deficiency of Deoxyguanosine Kinase. J Biol Chem. 2015 Oct 23;290(43):25986-96. doi: 10.1074/jbc.M115.675082. Epub 2015 Sep 4.
- Akman HO, Dorado B, Lopez LC, Garcia-Cazorla A, Vila MR, Tanabe LM, Dauer WT, Bonilla E, Tanji K, Hirano M. Thymidine kinase 2 (H126N) knockin mice show the essential role of balanced deoxynucleotide pools for mitochondrial DNA maintenance. Hum Mol Genet. 2008 Aug 15;17(16):2433-40. doi: 10.1093/hmg/ddn143. Epub 2008 May 8.
- Dominguez-Gonzalez C, Madruga-Garrido M, Mavillard F, Garone C, Aguirre-Rodriguez FJ, Donati MA, Kleinsteuber K, Marti I, Martin-Hernandez E, Morealejo-Aycinena JP, Munell F, Nascimento A, Kalko SG, Sardina MD, Alvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Marti R, Paradas C, Hirano M. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann Neurol. 2019 Aug;86(2):293-303. doi: 10.1002/ana.25506. Epub 2019 Jun 17.
- Purine and pyrimidine metabolism. Ciba Found Symp. 1977;(48):331-55. No abstract available.
- Bory C, Chantin C, Boulieu R. Abnormal purine and pyrimidine metabolism in inherited superactivity of PRPP synthetase. Adv Exp Med Biol. 1994;370:15-8. doi: 10.1007/978-1-4615-2584-4_4. No abstract available.
- Castellanos M, Wilson DB, Shuler ML. A modular minimal cell model: purine and pyrimidine transport and metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 27;101(17):6681-6. doi: 10.1073/pnas.0400962101. Epub 2004 Apr 16.
- Khan I, Sarker SJ, Hackshaw A. Smaller sample sizes for phase II trials based on exact tests with actual error rates by trading-off their nominal levels of significance and power. Br J Cancer. 2012 Nov 20;107(11):1801-9. doi: 10.1038/bjc.2012.444.
- Hernandez-Voth A, Sayas Catalan J, Corral Blanco M, Castano Mendez A, Martin MA, De Fuenmayor Fernandez de la Hoz C, Villena Garrido V, Dominguez-Gonzalez C. Deoxynucleoside therapy for respiratory involvement in adult patients with thymidine kinase 2-deficient myopathy. BMJ Open Respir Res. 2020 Nov;7(1):e000774. doi: 10.1136/bmjresp-2020-000774.
- El-Hattab AW, Craigen WJ, Wong LJC, Scaglia F. Mitochondrial DNA Maintenance Defects Overview. 2018 Mar 8. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK487393/
- El-Hattab, A.W., et al., MPV17-Related Mitochondrial DNA Maintenance Defect, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).
- El-Hattab AW, Scaglia F. SUCLA2-Related Mitochondrial DNA Depletion Syndrome, Encephalomyopathic Form with Methylmalonic Aciduria. 2009 May 26 [updated 2023 Sep 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6803/
- Almannai M, Dai H, El-Hattab AW, Wong LJC. FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion Syndrome. 2017 Apr 6. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425540/
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Erkrankungen des Bewegungsapparates
- Muskelerkrankungen
- Neuromuskuläre Erkrankungen
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechsel
- Mitochondriale Myopathien
- Mitochondriale Erkrankungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Stoffwechselerkrankungen
- Mitochondriale Enzephalomyopathien
Andere Studien-ID-Nummern
- 2021-7654 dC-dT-MDS
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Als IPD wird die REDCap-Software verwendet. Die Daten werden anonym weitergegeben, die Person wird durch eine Kennung (ID) identifiziert.
REDCap wird von Qualitätsdatenteams des Forschungsinstituts des McGill University Health Center (RI-MUHC) verwaltet.
Da die Studie im Kinderkrankenhaus von Montreal geplant ist, erfolgt der Zugriff auf den klinischen Studienbericht (CSR) für klinische Studienberichte über das Open Architecture Clinical Information System (Oacis)-Tool des Krankenhausstudienprotokolls und die Einverständniserklärung (ICF) wird geteilt per E-Mail oder über das Kernnetzwerk von RIMUHC
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
Klinische Studien zur Mitochondriale Erkrankungen
-
University Hospital Southampton NHS Foundation...University of Southampton; University of CambridgeNoch keine RekrutierungPerioperative Komplikationen | Chirurgie-Komplikationen | MitochondrialVereinigtes Königreich
-
Peking University People's HospitalAnmeldung auf EinladungAlten | Unfruchtbarkeit, weiblich | Mitochondrial | Assistierte ReproduktionstechnikChina
-
The Champ FoundationChildren's Hospital of Philadelphia; The Cleveland ClinicRekrutierungPearson-Syndrom | Single Large Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndrome (SLSMDS)Vereinigte Staaten
-
Oregon Health and Science UniversityUniversity of PittsburghAbgeschlossenMangel an sehr langkettiger AcylCoA-Dehydrogenase (VLCAD). | Mangel an Carnitin-Palmitoyltransferase 2 (CPT2). | Mitochondrial Trifunctional Protein (TFP)-Mangel | Mangel an langkettiger 3-HydroxyacylCoA-Dehydrogenase (LCHAD).Vereinigte Staaten
-
Cliniques universitaires Saint-Luc- Université...RekrutierungIschämie-Reperfusionsverletzung | Nierentransplantation; Komplikationen | Verzögerte Graft-Funktion | MitochondrialBelgien
Klinische Studien zur Desoxycytidin und Desoxythymidin
-
University of OregonSpecial X Inc.RekrutierungEltern-Kind-Beziehungen | Erziehung | Verhalten von Kindern | Entwicklungsstörung | Entwicklungsverzögerung | Entwicklungsstörung, KindVereinigte Staaten
-
Oregon Health and Science UniversityNational Institute on Aging (NIA)AbgeschlossenDemenz | Alzheimer Erkrankung | Familienmitglieder | Burnout der PflegekraftVereinigte Staaten
-
University of Southern CaliforniaAbgeschlossenSimulatorkrankheitVereinigte Staaten
-
Massachusetts General HospitalNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID); AIDS Healthcare...Abgeschlossen
-
University of South FloridaUnbekanntSchwangerschaftsverhütung bei TeenagernVereinigte Staaten
-
University of CincinnatiNational Institute of Nursing Research (NINR)RekrutierungStreicheln | FamilienbetreuerVereinigte Staaten
-
Dalarna UniversityUppsala University; The Swedish Research CouncilRekrutierungDemenz | Leichte kognitive Einschränkung | Demenz, gemischt | Demenz vom Alzheimer-Typ | Subjektive kognitive Beeinträchtigung | Demenz senilSchweden
-
hearX GroupUniversity of PretoriaAbgeschlossen
-
Children's National Research InstituteAppleTree Institute; The Maddux SchoolAnmeldung auf EinladungExekutive DysfunktionVereinigte Staaten
-
VA Office of Research and DevelopmentTufts Medical CenterAbgeschlossen