Deoksinukleosidit Pyrimidiinit mitokondrioiden ehtymisoireyhtymän hoitona (dC-dT-MDS)
tiistai 12. maaliskuuta 2024 päivittänyt: Kenneth Myers, MD, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
Vaihe II, yksikeskus, yksihaarainen tutkimus deoksisytidiinin ja deoksitymidiinin yhdistelmän turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi mitokondrioiden vajaatoimintahäiriöissä
Mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) ehtymisoireyhtymät (MDS) ovat geneettisesti ja kliinisesti heterogeeninen ryhmä autosomaalisia resessiivisiä sairauksia, joille on ominaista vakava mtDNA-pitoisuuden väheneminen, mikä johtaa energiantuotannon heikkenemiseen sairastuneissa kudoksissa ja elimissä. MDS johtuu mtDNA:n ylläpidon puutteista, jotka johtuvat mutaatioista tumageeneissä, jotka toimivat joko mitokondrioiden nukleotidisynteesissä. MDS:t ovat fenotyyppisesti heterogeenisiä ja luokitellaan yleensä myopaattisiksi, enkefalomyopaattisiksi, maksa-aivo- tai neurogastrointestinaaliseksi.
Näihin sairauksiin ei ole saatavilla tehokasta hoitoa. Asianomaisilla henkilöillä tulisi olla kattava arviointi eri järjestelmien osallistumisen asteen arvioimiseksi. Hoito on suunnattu pääasiassa oireenmukaiseen hoitoon. Ei hoitoa MDS:ään.
Kliiniset kokeet ja in vitro/in vivo -tutkimukset osoittivat, että pelastusreitin tehostaminen lisäämällä kuhunkin tiettyyn geneettiseen vikaan tarvittavien deoksiribonukleosidien saatavuutta estää mtDNA:n ehtymisen.
Varhainen tunnistaminen ja välitön hoito mitokondrioiden toiminnan palauttamiseksi voisi mahdollisesti parantaa kliinistä kulkua.
Deoksinukleosidien hyödyn vahvistaminen turvallisena ja potentiaalisesti tehokkaana hoitona johtaa ensimmäisen spesifisen ja tehokkaan hoidon saatavuuteen mitokondrioiden ehtymisen häiriöihin.
Tässä vaiheen II kokeessa deoksinukleosidipyrimidiinisekoitusta (deoksisytidiini dC ja deoksitymidiini dT) käytetään MDS:n varhaisessa hoidossa.
Käytettyä annosta on jo käytetty muissa kliinisissä tutkimuksissa, ja se näyttää olevan tehokas ja hyvin siedetty. Mukana olevat kohteet ovat lapsia (0-18v), joilla on positiivinen MDS-diagnoosi ja ilmentävät mutaatiot yhdessä seuraavista geeneistä: POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4. Koehenkilöt, joilla on neurologisia fenotyyppejä ilmentävä MDS toimintahäiriö.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä koe on suunniteltu vaiheen II, monocenter, avoin tutkimus lapsiväestössä.
Tavoitteena on arvioida deoksisytidiinin ja deoksitymidiinin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa mitokondrioiden ehtymisen häiriöistä kärsivien lasten hoidossa.
Ensisijaiset tavoitteet Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida dC/dT100-400:n tehokkuutta koehenkilöillä, joilla on mitokondrioiden ehtymisen häiriöitä.
Toissijaiset tavoitteet Tämän tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on arvioida dC/dT100-400:n siedettävyyttä ja turvallisuutta koehenkilöillä, joilla on mitokondrioiden ehtymisen häiriöitä.
Ensimmäinen tulos
dC/dT100-400:n tehokkuus:
- Neurologinen parannus elektroenkefalografialla (EEG), kohtauspäiväkirja, kehitys ja elämänlaatu, kliininen tila havaittu neurologisen seurannan aikana.
- Parantunut kliininen tila havaittiin geneettisen seurannan ja Newcastlen lasten mitokondriotaudin asteikon (NPMDS) aikana, jotka ovat geneetikkojen käyttämiä muotoja mitokondriotaudin etenemisen arvioimiseksi alle 18-vuotiailla potilailla.
- Verityö eri arviointeja varten:
maksan toiminta (aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT), gammaglutamyylitransferaasi (GGT), bilirubiini ja albumiini), munuaisten toiminta (kreatiniini, urea, elektrolyytit). Arvioi myopatia seerumin kreatiinikinaasin (CK) avulla. Mitokondrioiden toiminnan arviointi kapillaari/laskimoverikaasun, seerumin laktaatin, plasman aminohappojen, asyylikarnitiiniprofiilin, virtsan aminohappojen, virtsan puriinien ja pyrimidiinihappojen sekä kasvun erilaistumistekijän 15 (GDF15; mitokondrioiden toimintahäiriön vakavuuden merkki) avulla.
Toissijainen tulos
- Turvallisuus ja siedettävyys testataan rekisteröimällä haittavaikutukset (AE): AE:ta seurataan ja kerätään koko tutkimuksen ajan.
- Ripuli: Raportoitu ripulitaajuus hoidon aikana mahdollistaa dC/dT100-400:n siedettävyyden määrittämisen.
- Tutkimuslääkehoidon lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset, hoidon aiheuttamat haittatapahtumat (TEAE) ja SAE (vakava haittavaikutus) raportoidaan ensimmäisestä päivästä, jolloin koehenkilöt alkavat ottaa lääkitystä, viimeiseen annokseen asti.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
50
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC
- Puhelinnumero: 23316 514-934-1934
- Sähköposti: kenneth.myers@mcgill.ca
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Saoussen Dr Berrahmoune, PhD
- Puhelinnumero: 76204 514-934-1934
- Sähköposti: saoussen.berrahmoune@rimuhc.ca
Opiskelupaikat
-
-
Quebec
-
Montréal, Quebec, Kanada, H4A 3J1
- Rekrytointi
- Research InstituMcGill University Health Centre - Children Hospital of Montreal
-
Ottaa yhteyttä:
- Dr. Kenneth Myers, MD
- Puhelinnumero: 76204 514-934-1934
- Sähköposti: kenneth.myers@mcgill.ca
-
Ottaa yhteyttä:
- Saoussen Berrahmoune, PhD
- Puhelinnumero: 5149004065
- Sähköposti: saoussen.berrahmoune@rimuhc.ca
-
Alatutkija:
- Daniela Buhas, MD
-
Päätutkija:
- Kenneth Myers, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
1 kuukausi - 60 vuotta (Lapsi, Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Lapset 0-18v
- saatu kirjallinen tietoinen suostumus,
- Mitokondrioiden ehtymisen häiriön kliininen diagnoosi.
- Patogeeninen variantti(t) jossakin seuraavista geeneistä: POLG, C10orf2, RRM2B, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset:
Negatiivinen virtsan raskaustesti seulonnassa Hyväksy tehokkaan ehkäisyn käyttämisen tutkimuksen ajan
Poissulkemiskriteerit:
- Vanhemman tai laillisen huoltajan kyvyttömyys antaa tietoon perustuvaa suostumusta mistä tahansa syystä
- Krooninen vaikea ripuli
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: dC/dT100-400 Varsi
Lapset & Aikuiset (0-60 v), joka ottaa tutkimustuotteen deoksinukleosidit pyrimidiini (deoksisytidiinin ja deoksitymidiinin sekoitus) protokollan mukaisesti.
|
Tutkimustuote (IP) dC/dT100-400 annetaan suun kautta joka päivä (QD) ja annos jaetaan kolmelle otolle/päivä vuorokausiannokselle 100 mg/kg päivästä 1-7, 200 mg/kg alkaen. Päivät 8-14, 300 mg/kg päivästä 15-21 ja 400 mg/kg päivästä 22 päivään 730.
Annokset valittiin kirjallisuudessa käytettyjen turvallisuus- ja tehoannosten mukaan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Reagoineiden määrä verrattuna ei-reagoijien tilaan tutkimustuotteella
Aikaikkuna: 104 viikkoa
|
"Responder" määritellään olevan ≥ 2 seuraavista: (1) elektroenkefalografian EEG:n paraneminen, (2) vähentynyt kohtausten tiheys, (3) kognitiivinen paraneminen, (4) hoitajan vaikutelma paranemisesta, (5) kliininen paraneminen, (6) normaali elo- ja aineenvaihdunta funktiot Ensisijaisen muuttujan (ensisijaisten muuttujien) kuvaus Ensisijainen tehokkuuden päätepiste on mitokondrioiden ehtymisoireyhtymän ensimmäisen esiintymisen yhdistelmäryhmä tutkimuksen keston aikana.
|
104 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, jotka kokivat annosta rajoittavia toksisuuksia, haittatapahtumia (AE), vakavia haittavaikutuksia (SAE)
Aikaikkuna: 104 viikkoa
|
Turvallisuusprofiilia arvioidaan haitallisten tapahtumien (AE), vakavien haittatapahtumien (SAE), laboratorioarvioinnin, elintoimintojen ja fyysisten tutkimusten perusteella.
|
104 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Tutkijat
- Päätutkija: Kenneth Alexis MD Myers, MD PhD FRCPC, RI-MUHC, Children Hospital of Montreal (MUHC), McGill University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshe SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x. Epub 2009 Nov 3. Erratum In: Epilepsia. 2010 Sep;51(9):1922.
- Osellame LD, Blacker TS, Duchen MR. Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;26(6):711-23. doi: 10.1016/j.beem.2012.05.003. Epub 2012 Jun 23.
- Miller FJ, Rosenfeldt FL, Zhang C, Linnane AW, Nagley P. Precise determination of mitochondrial DNA copy number in human skeletal and cardiac muscle by a PCR-based assay: lack of change of copy number with age. Nucleic Acids Res. 2003 Jun 1;31(11):e61. doi: 10.1093/nar/gng060.
- DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2656-68. doi: 10.1056/NEJMra022567. No abstract available.
- Huang CC, Hsu CH. [Mitochondrial disease and mitochondrial DNA depletion syndromes]. Acta Neurol Taiwan. 2009 Dec;18(4):287-95. Chinese.
- Rusecka J, Kaliszewska M, Bartnik E, Tonska K. Nuclear genes involved in mitochondrial diseases caused by instability of mitochondrial DNA. J Appl Genet. 2018 Feb;59(1):43-57. doi: 10.1007/s13353-017-0424-3. Epub 2018 Jan 17.
- Viscomi C, Zeviani M. MtDNA-maintenance defects: syndromes and genes. J Inherit Metab Dis. 2017 Jul;40(4):587-599. doi: 10.1007/s10545-017-0027-5. Epub 2017 Mar 21.
- Blazquez-Bermejo C, Carreno-Gago L, Molina-Granada D, Aguirre J, Ramon J, Torres-Torronteras J, Cabrera-Perez R, Martin MA, Dominguez-Gonzalez C, de la Cruz X, Lombes A, Garcia-Arumi E, Marti R, Camara Y. Increased dNTP pools rescue mtDNA depletion in human POLG-deficient fibroblasts. FASEB J. 2019 Jun;33(6):7168-7179. doi: 10.1096/fj.201801591R. Epub 2019 Mar 8.
- El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neurotherapeutics. 2013 Apr;10(2):186-98. doi: 10.1007/s13311-013-0177-6.
- Nogueira C, Almeida LS, Nesti C, Pezzini I, Videira A, Vilarinho L, Santorelli FM. Syndromes associated with mitochondrial DNA depletion. Ital J Pediatr. 2014 Apr 3;40:34. doi: 10.1186/1824-7288-40-34.
- Basel D. Mitochondrial DNA Depletion Syndromes. Clin Perinatol. 2020 Mar;47(1):123-141. doi: 10.1016/j.clp.2019.10.008. Epub 2019 Oct 31.
- Rahman S, Poulton J. Diagnosis of mitochondrial DNA depletion syndromes. Arch Dis Child. 2009 Jan;94(1):3-5. doi: 10.1136/adc.2008.147983. No abstract available.
- Spinazzola A, Invernizzi F, Carrara F, Lamantea E, Donati A, Dirocco M, Giordano I, Meznaric-Petrusa M, Baruffini E, Ferrero I, Zeviani M. Clinical and molecular features of mitochondrial DNA depletion syndromes. J Inherit Metab Dis. 2009 Apr;32(2):143-58. doi: 10.1007/s10545-008-1038-z. Epub 2008 Dec 27.
- Suomalainen A, Isohanni P. Mitochondrial DNA depletion syndromes--many genes, common mechanisms. Neuromuscul Disord. 2010 Jul;20(7):429-37. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.017. Epub 2010 May 4.
- Copeland WC. Defects in mitochondrial DNA replication and human disease. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2012 Jan-Feb;47(1):64-74. doi: 10.3109/10409238.2011.632763.
- Khan NA, Govindaraj P, Meena AK, Thangaraj K. Mitochondrial disorders: challenges in diagnosis & treatment. Indian J Med Res. 2015 Jan;141(1):13-26. doi: 10.4103/0971-5916.154489.
- Hikmat O, Eichele T, Tzoulis C, Bindoff LA. Understanding the Epilepsy in POLG Related Disease. Int J Mol Sci. 2017 Aug 24;18(9):1845. doi: 10.3390/ijms18091845.
- El-Hattab AW, Craigen WJ, Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017 Jun;1863(6):1539-1555. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017. Epub 2017 Feb 16.
- Copeland WC. Defects of mitochondrial DNA replication. J Child Neurol. 2014 Sep;29(9):1216-24. doi: 10.1177/0883073814537380. Epub 2014 Jun 30.
- Spinazzola A, Zeviani M. Disorders from perturbations of nuclear-mitochondrial intergenomic cross-talk. J Intern Med. 2009 Feb;265(2):174-92. doi: 10.1111/j.1365-2796.2008.02059.x.
- Cohen, B.H., P.F. Chinnery, and W.C. Copeland, POLG-Related Disorders, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).
- Milone M, Benarroch EE, Wong LJ. POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction. Neurology. 2011 Nov 15;77(20):1847-52. doi: 10.1212/WNL.0b013e318238863a. No abstract available.
- Rahman S, Copeland WC. POLG-related disorders and their neurological manifestations. Nat Rev Neurol. 2019 Jan;15(1):40-52. doi: 10.1038/s41582-018-0101-0.
- Anagnostou ME, Ng YS, Taylor RW, McFarland R. Epilepsy due to mutations in the mitochondrial polymerase gamma (POLG) gene: A clinical and molecular genetic review. Epilepsia. 2016 Oct;57(10):1531-1545. doi: 10.1111/epi.13508. Epub 2016 Aug 24.
- Engelsen BA, Tzoulis C, Karlsen B, Lillebo A, Laegreid LM, Aasly J, Zeviani M, Bindoff LA. POLG1 mutations cause a syndromic epilepsy with occipital lobe predilection. Brain. 2008 Mar;131(Pt 3):818-28. doi: 10.1093/brain/awn007. Epub 2008 Jan 30.
- Horvath R, Hudson G, Ferrari G, Futterer N, Ahola S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmuller H, McFarland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P, Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J, Udd B, Taylor RW, Turnbull D, Hanna M, Fialho D, Suomalainen A, Zeviani M, Chinnery PF. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. Brain. 2006 Jul;129(Pt 7):1674-84. doi: 10.1093/brain/awl088. Epub 2006 Apr 18.
- Hikmat O, Tzoulis C, Chong WK, Chentouf L, Klingenberg C, Fratter C, Carr LJ, Prabhakar P, Kumaraguru N, Gissen P, Cross JH, Jacques TS, Taanman JW, Bindoff LA, Rahman S. Correction: The clinical spectrum and natural history of early-onset diseases due to DNA polymerase gamma mutations. Genet Med. 2019 Apr;21(4):1027. doi: 10.1038/s41436-018-0098-1.
- Lim A, Thomas RH. The mitochondrial epilepsies. Eur J Paediatr Neurol. 2020 Jan;24:47-52. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.12.021. Epub 2020 Jan 7.
- Ashley N, Adams S, Slama A, Zeviani M, Suomalainen A, Andreu AL, Naviaux RK, Poulton J. Defects in maintenance of mitochondrial DNA are associated with intramitochondrial nucleotide imbalances. Hum Mol Genet. 2007 Jun 15;16(12):1400-11. doi: 10.1093/hmg/ddm090. Epub 2007 May 3.
- Gandhi VV, Samuels DC. A review comparing deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) concentrations in the mitochondrial and cytoplasmic compartments of normal and transformed cells. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011 May;30(5):317-39. doi: 10.1080/15257770.2011.586955.
- Gonzalez-Vioque E, Torres-Torronteras J, Andreu AL, Marti R. Limited dCTP availability accounts for mitochondrial DNA depletion in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE). PLoS Genet. 2011 Mar;7(3):e1002035. doi: 10.1371/journal.pgen.1002035. Epub 2011 Mar 31.
- Absalon MJ, Harding CO, Fain DR, Li L, Mack KJ. Leigh syndrome in an infant resulting from mitochondrial DNA depletion. Pediatr Neurol. 2001 Jan;24(1):60-3. doi: 10.1016/s0887-8994(00)00226-5.
- Keshavan N, Abdenur J, Anderson G, Assouline Z, Barcia G, Bouhikbar L, Chakrapani A, Cleary M, Cohen MC, Feillet F, Fratter C, Hauser N, Jacques T, Lam A, McCullagh H, Phadke R, Rotig A, Sharrard M, Simon M, Smith C, Sommerville EW, Taylor RW, Yue WW, Rahman S. The natural history of infantile mitochondrial DNA depletion syndrome due to RRM2B deficiency. Genet Med. 2020 Jan;22(1):199-209. doi: 10.1038/s41436-019-0613-z. Epub 2019 Aug 29.
- Shaibani A, Shchelochkov OA, Zhang S, Katsonis P, Lichtarge O, Wong LJ, Shinawi M. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy due to mutations in RRM2B. Arch Neurol. 2009 Aug;66(8):1028-32. doi: 10.1001/archneurol.2009.139.
- Bourdon A, Minai L, Serre V, Jais JP, Sarzi E, Aubert S, Chretien D, de Lonlay P, Paquis-Flucklinger V, Arakawa H, Nakamura Y, Munnich A, Rotig A. Mutation of RRM2B, encoding p53-controlled ribonucleotide reductase (p53R2), causes severe mitochondrial DNA depletion. Nat Genet. 2007 Jun;39(6):776-80. doi: 10.1038/ng2040. Epub 2007 May 7.
- Kollberg G, Darin N, Benan K, Moslemi AR, Lindal S, Tulinius M, Oldfors A, Holme E. A novel homozygous RRM2B missense mutation in association with severe mtDNA depletion. Neuromuscul Disord. 2009 Feb;19(2):147-50. doi: 10.1016/j.nmd.2008.11.014. Epub 2009 Jan 12.
- El-Hattab AW, Wang J, Dai H, Almannai M, Staufner C, Alfadhel M, Gambello MJ, Prasun P, Raza S, Lyons HJ, Afqi M, Saleh MAM, Faqeih EA, Alzaidan HI, Alshenqiti A, Flore LA, Hertecant J, Sacharow S, Barbouth DS, Murayama K, Shah AA, Lin HC, Wong LC. MPV17-related mitochondrial DNA maintenance defect: New cases and review of clinical, biochemical, and molecular aspects. Hum Mutat. 2018 Apr;39(4):461-470. doi: 10.1002/humu.23387. Epub 2018 Jan 13.
- Saada A. Deoxyribonucleotides and disorders of mitochondrial DNA integrity. DNA Cell Biol. 2004 Dec;23(12):797-806. doi: 10.1089/dna.2004.23.797.
- Wang L. Mitochondrial purine and pyrimidine metabolism and beyond. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2016 Dec;35(10-12):578-594. doi: 10.1080/15257770.2015.1125001.
- Akanuma J. [Mitochondrial DNA depletion syndrome]. Nihon Rinsho. 2002 Apr;60 Suppl 4:398-401. No abstract available. Japanese.
- Zipursky A. The genetics of childhood disease and development. Pediatr Res. 2003 Jan;53(1):3. doi: 10.1203/00006450-200301000-00003. No abstract available.
- Filosto M, Scarpelli M, Tonin P, Lucchini G, Pavan F, Santus F, Parini R, Donati MA, Cotelli MS, Vielmi V, Todeschini A, Canonico F, Tomelleri G, Padovani A, Rovelli A. Course and management of allogeneic stem cell transplantation in patients with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. J Neurol. 2012 Dec;259(12):2699-706. doi: 10.1007/s00415-012-6572-9. Epub 2012 Jun 19.
- Hirano M, Marti R, Casali C, Tadesse S, Uldrick T, Fine B, Escolar DM, Valentino ML, Nishino I, Hesdorffer C, Schwartz J, Hawks RG, Martone DL, Cairo MS, DiMauro S, Stanzani M, Garvin JH Jr, Savage DG. Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1458-60. doi: 10.1212/01.wnl.0000240853.97716.24. Epub 2006 Sep 13.
- Yavuz H, Ozel A, Christensen M, Christensen E, Schwartz M, Elmaci M, Vissing J. Treatment of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy with dialysis. Arch Neurol. 2007 Mar;64(3):435-8. doi: 10.1001/archneur.64.3.435.
- Hasselmann O, Blau N, Ramaekers VT, Quadros EV, Sequeira JM, Weissert M. Cerebral folate deficiency and CNS inflammatory markers in Alpers disease. Mol Genet Metab. 2010 Jan;99(1):58-61. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.08.005.
- Rodriguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ, Parise G, Beal MF, Tarnopolsky MA. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2007 Feb;35(2):235-42. doi: 10.1002/mus.20688.
- Saito K, Kimura N, Oda N, Shimomura H, Kumada T, Miyajima T, Murayama K, Tanaka M, Fujii T. Pyruvate therapy for mitochondrial DNA depletion syndrome. Biochim Biophys Acta. 2012 May;1820(5):632-6. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.08.006. Epub 2011 Aug 11.
- Wong LJ, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, Zhang Q, Schmitt ES, Truong C, Milone M, Cohen BH, Wical B, Ganesh J, Basinger AA, Burton BK, Swoboda K, Gilbert DL, Vanderver A, Saneto RP, Maranda B, Arnold G, Abdenur JE, Waters PJ, Copeland WC. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mutat. 2008 Sep;29(9):E150-72. doi: 10.1002/humu.20824.
- Lara MC, Valentino ML, Torres-Torronteras J, Hirano M, Marti R. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): biochemical features and therapeutic approaches. Biosci Rep. 2007 Jun;27(1-3):151-63. doi: 10.1007/s10540-007-9043-2.
- Lara MC, Weiss B, Illa I, Madoz P, Massuet L, Andreu AL, Valentino ML, Anikster Y, Hirano M, Marti R. Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1461-3. doi: 10.1212/01.wnl.0000239824.95411.52. Epub 2006 Sep 13.
- Camara Y, Gonzalez-Vioque E, Scarpelli M, Torres-Torronteras J, Marti R. Feeding the deoxyribonucleoside salvage pathway to rescue mitochondrial DNA. Drug Discov Today. 2013 Oct;18(19-20):950-7. doi: 10.1016/j.drudis.2013.06.009. Epub 2013 Jun 28.
- Uusimaa J, Evans J, Smith C, Butterworth A, Craig K, Ashley N, Liao C, Carver J, Diot A, Macleod L, Hargreaves I, Al-Hussaini A, Faqeih E, Asery A, Al Balwi M, Eyaid W, Al-Sunaid A, Kelly D, van Mourik I, Ball S, Jarvis J, Mulay A, Hadzic N, Samyn M, Baker A, Rahman S, Stewart H, Morris AA, Seller A, Fratter C, Taylor RW, Poulton J. Clinical, biochemical, cellular and molecular characterization of mitochondrial DNA depletion syndrome due to novel mutations in the MPV17 gene. Eur J Hum Genet. 2014 Feb;22(2):184-91. doi: 10.1038/ejhg.2013.112. Epub 2013 May 29.
- Dalla Rosa I, Camara Y, Durigon R, Moss CF, Vidoni S, Akman G, Hunt L, Johnson MA, Grocott S, Wang L, Thorburn DR, Hirano M, Poulton J, Taylor RW, Elgar G, Marti R, Voshol P, Holt IJ, Spinazzola A. MPV17 Loss Causes Deoxynucleotide Insufficiency and Slow DNA Replication in Mitochondria. PLoS Genet. 2016 Jan 13;12(1):e1005779. doi: 10.1371/journal.pgen.1005779. eCollection 2016 Jan.
- Bulst S, Holinski-Feder E, Payne B, Abicht A, Krause S, Lochmuller H, Chinnery PF, Walter MC, Horvath R. In vitro supplementation with deoxynucleoside monophosphates rescues mitochondrial DNA depletion. Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):95-103. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.04.022. Epub 2012 May 3.
- Franzolin E, Salata C, Bianchi V, Rampazzo C. The Deoxynucleoside Triphosphate Triphosphohydrolase Activity of SAMHD1 Protein Contributes to the Mitochondrial DNA Depletion Associated with Genetic Deficiency of Deoxyguanosine Kinase. J Biol Chem. 2015 Oct 23;290(43):25986-96. doi: 10.1074/jbc.M115.675082. Epub 2015 Sep 4.
- Akman HO, Dorado B, Lopez LC, Garcia-Cazorla A, Vila MR, Tanabe LM, Dauer WT, Bonilla E, Tanji K, Hirano M. Thymidine kinase 2 (H126N) knockin mice show the essential role of balanced deoxynucleotide pools for mitochondrial DNA maintenance. Hum Mol Genet. 2008 Aug 15;17(16):2433-40. doi: 10.1093/hmg/ddn143. Epub 2008 May 8.
- Dominguez-Gonzalez C, Madruga-Garrido M, Mavillard F, Garone C, Aguirre-Rodriguez FJ, Donati MA, Kleinsteuber K, Marti I, Martin-Hernandez E, Morealejo-Aycinena JP, Munell F, Nascimento A, Kalko SG, Sardina MD, Alvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Marti R, Paradas C, Hirano M. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann Neurol. 2019 Aug;86(2):293-303. doi: 10.1002/ana.25506. Epub 2019 Jun 17.
- Purine and pyrimidine metabolism. Ciba Found Symp. 1977;(48):331-55. No abstract available.
- Bory C, Chantin C, Boulieu R. Abnormal purine and pyrimidine metabolism in inherited superactivity of PRPP synthetase. Adv Exp Med Biol. 1994;370:15-8. doi: 10.1007/978-1-4615-2584-4_4. No abstract available.
- Castellanos M, Wilson DB, Shuler ML. A modular minimal cell model: purine and pyrimidine transport and metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 27;101(17):6681-6. doi: 10.1073/pnas.0400962101. Epub 2004 Apr 16.
- Khan I, Sarker SJ, Hackshaw A. Smaller sample sizes for phase II trials based on exact tests with actual error rates by trading-off their nominal levels of significance and power. Br J Cancer. 2012 Nov 20;107(11):1801-9. doi: 10.1038/bjc.2012.444.
- Hernandez-Voth A, Sayas Catalan J, Corral Blanco M, Castano Mendez A, Martin MA, De Fuenmayor Fernandez de la Hoz C, Villena Garrido V, Dominguez-Gonzalez C. Deoxynucleoside therapy for respiratory involvement in adult patients with thymidine kinase 2-deficient myopathy. BMJ Open Respir Res. 2020 Nov;7(1):e000774. doi: 10.1136/bmjresp-2020-000774.
- El-Hattab AW, Craigen WJ, Wong LJC, Scaglia F. Mitochondrial DNA Maintenance Defects Overview. 2018 Mar 8. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK487393/
- El-Hattab, A.W., et al., MPV17-Related Mitochondrial DNA Maintenance Defect, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).
- El-Hattab AW, Scaglia F. SUCLA2-Related Mitochondrial DNA Depletion Syndrome, Encephalomyopathic Form with Methylmalonic Aciduria. 2009 May 26 [updated 2023 Sep 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6803/
- Almannai M, Dai H, El-Hattab AW, Wong LJC. FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion Syndrome. 2017 Apr 6. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425540/
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 18. lokakuuta 2021
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Keskiviikko 31. joulukuuta 2025
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 30. kesäkuuta 2026
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 10. maaliskuuta 2021
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 15. maaliskuuta 2021
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Keskiviikko 17. maaliskuuta 2021
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 13. maaliskuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 12. maaliskuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. maaliskuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2021-7654 dC-dT-MDS
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
JOO
IPD-suunnitelman kuvaus
REDCap-ohjelmistoa käytetään IPD:nä. Tiedot jaetaan anonyymeinä, aihe tunnistetaan tunnuksella (ID).
REDCapia hallinnoivat laatudatan tiimit McGill University Health Centerin (RI-MUHC) tutkimuslaitoksesta.
Koska tutkimus on suunniteltu Montrealin lastensairaalassa, kliinisen tutkimusraportin (CSR) käyttö tehdään avoimen arkkitehtuurin kliinisen tietojärjestelmän (Oacis) kautta sairaalan tutkimusprotokollan työkalun kautta, ja tiedotettu suostumuslomake (ICF) jaetaan. sähköpostitse tai RIMUHC:n runkoverkossa
IPD-jaon aikakehys
55 viikkoa
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
Tutkimushenkilöstöllä, päätutkijalla (PI), yhteistutkijalla, valvontaviranomaisella ja kliinisellä tutkimustyöntekijällä (CRA) on valtuudet päästä käsiksi CRA:n tietoihin (anonyymit tiedot)
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset deoksisytidiini ja deoksitymidiini
-
Kanuni Sultan Suleyman Training and Research HospitalValmisNeurokehityksen poikkeavuus | Ohimenevä ennenaikaisen hypotyroksinemiaTurkki
-
Medical University of South CarolinaGeorge Washington University; Agency for Healthcare Research and Quality...RekrytointiMasennus | Posttraumaattinen stressihäiriöYhdysvallat
-
Consorci Sanitari de l'Alt Penedès i GarrafEi vielä rekrytointiaAkuutti SairausEspanja
-
University Hospitals Cleveland Medical CenterTuntematonAstma | Allerginen nuha | Allerginen sidekalvotulehdusYhdysvallat
-
GlaxoSmithKlineValmisJäykkäkouristus | Kurkkumätä | Soluton hinkuyskäYhdysvallat
-
Sint MaartenskliniekValmisAmputaatio | Alaraajan amputaatioAlankomaat
-
University of California, BerkeleyRekrytointi
-
New Jersey Institute of TechnologyChildren's Hospital of Philadelphia; National Eye Institute (NEI); Rutgers... ja muut yhteistyökumppanitRekrytointiLievä traumaattinen aivovaurio | Aivotärähdys, lievä | Lähentymisen riittämättömyys | Aivotärähdys; Silmä | Jatkuvat aivotärähdyksen jälkeiset oireetYhdysvallat
-
Augusta UniversityValmisDiabetes | PainonpudotusYhdysvallat
-
University Hospital, BrestRekrytointi