Une étude évaluant l'efficacité et l'innocuité de plusieurs combinaisons de traitements chez des participantes atteintes d'un cancer du sein

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour la cohorte 1 (étape 1 [et étape 2, uniquement si indiqué]) :

• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Tumeur documentée positive aux récepteurs des œstrogènes (ER+)
• Patients pour lesquels une hormonothérapie est recommandée et un traitement par chimiothérapie cytotoxique n'est pas indiqué au moment de l'entrée dans l'étude, conformément aux directives de traitement nationales ou locales
• Preuve radiologique/objective de récidive ou de progression après le traitement systémique le plus récent du cancer du sein
• Progression de la maladie pendant ou après une hormonothérapie de première ou de deuxième ligne pour une maladie localement avancée ou métastatique (remarque : au moins une ligne de traitement doit avoir contenu un CDK4/6i administré pendant au moins 8 semaines avant la progression de la maladie.)
• Statut post-ménopausique pour les femmes
• Espérance de vie ≥3 mois
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif adapté à l'évaluation des biomarqueurs via des tests centraux
• Un traitement antérieur par le fulvestrant est autorisé
• Stades 1 et 2 : Maladie mesurable (au moins une lésion cible) selon RECIST v1.1
• Stades 1 et 2 : Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
• Stades 1 et 2 : Régime anticoagulant stable pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique

Critères d'inclusion pour la cohorte 2 (étape 1 [et étape 2, uniquement si indiqué]) :

• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Adénocarcinome du sein histologiquement ou cytologiquement confirmé et documenté avec une maladie métastatique ou localement avancée ne pouvant pas faire l'objet d'une résection curative
• Cancer du sein ER-positif, HER2-positif
• Progression antérieure vers des thérapies anti-HER2 standard, dont l'une était une thérapie systémique à base de trastuzumab et de taxane (y compris dans le cadre précoce si la récidive s'est produite dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant) et l'autre était un ADC ciblant HER2 (par exemple, ado-trastuzumab emtansine ou trastuzumab-deruxtecan) ou un ITK ciblant HER2 (par exemple, tucatinib, lapatinib, pyrotinib ou nératinib)
• Statut post-ménopausique pour les femmes
• Espérance de vie ≥3 mois
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif adapté à l'évaluation des biomarqueurs via des tests centraux
• Jusqu'à une ligne d'hormonothérapie dans le cadre avancé autorisée, y compris le fulvestrant s'il est administré plus de 28 jours avant la randomisation, mais à l'exclusion des autres dégradeurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERD)
• Stades 1 et 2 : Maladie mesurable (au moins une lésion cible) selon RECIST v1.1
• Stades 1 et 2 : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 50 % telle que mesurée par les scans ECHO ou MUGA
• Stades 1 et 2 : Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
• Stades 1 et 2 : Régime anticoagulant stable pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique

Critères d'inclusion pour les cohortes 1 et 2 (étape 2) :

• Capacité à initier un traitement de stade 2 dans les 3 mois suivant une toxicité inacceptable, une progression de la maladie telle que déterminée par l'investigateur selon RECIST v1.1, ou une perte de bénéfice clinique telle que déterminée par l'investigateur, à condition qu'un créneau de stade 2 soit disponible et que le patient rencontre critères d'éligibilité pour l'étape 2
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur provenant d'une biopsie réalisée à l'arrêt du stade 1 en raison d'une toxicité inacceptable des médicaments, d'une progression de la maladie déterminée par l'investigateur selon RECIST v1.1 ou d'une perte de bénéfice clinique déterminée par l'investigateur

Critère d'exclusion:

Critères généraux d'exclusion pour tous les bras de traitement au stade 1, cohortes 1 et 2 (sauf si

• Traitement antérieur avec l'un des traitements à l'étude spécifiés dans le protocole
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement systémique du cancer du sein dans les 2 semaines suivant le cycle 1, jour 1 ou 5 demi-vies du médicament avant le cycle 1, jour 1
• Événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1 ou mieux, à l'exception de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique de grade ≤ 2
• Éligible uniquement pour le bras de commande
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Antécédents de malignité autre que le cancer du sein dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception de ceux présentant un risque négligeable de métastases ou de décès
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Tuberculose active
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
• Maladie cardiaque active ou antécédents de dysfonctionnement cardiaque
• Test VIH positif lors du dépistage ou à tout moment avant le dépistage
• Infection active par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C
• Maladie intestinale inflammatoire active, diarrhée chronique, syndrome de l'intestin court ou chirurgie gastro-intestinale supérieure (GI) majeure, y compris la résection gastrique, affectant potentiellement l'absorption entérale
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients applicables à une cohorte, comme indiqué) :
• Cohorte 1 uniquement : cancer du sein HER2 positif connu
• Cohorte 1 uniquement : hormonothérapie substitutive concomitante
• Cohorte 1 uniquement : traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique pour le cancer du sein métastatique (à l'exception de la capécitabine en monothérapie, qui comptera comme une seule ligne de traitement)
• Cohorte 2 uniquement : Dyspnée au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou à une autre maladie nécessitant une oxygénothérapie continue
• Cohorte 2 uniquement : Traitement quotidien chronique en cours (continu pendant > 3 mois) par des corticoïdes (dose de 10 mg/jour d'équivalent de méthylprednisolone), à ​​l'exclusion des stéroïdes inhalés

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras Giredestrant + Abemaciclib et le bras Giredestrant + Abemaciclib + Atezolizumab (Cohorte 1, Stade 1) :

• Pneumopathie interstitielle ou dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie
• Antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus
• Antécédents de syncope d'étiologie cardiovasculaire, d'arythmie ventriculaire ou d'arrêt cardiaque soudain

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras Giredestrant + Ipatasertib (cohorte 1, stade 1) :

• Traitement préalable avec un inhibiteur d'Akt
• Incapacité à avaler des médicaments ou état de malabsorption qui altérerait l'absorption de médicaments administrés par voie orale
• Hypercholestérolémie ou hypertriglycérémie non contrôlée ou non traitée de grade ≥ 2
• Antécédents de diabète sucré de type 1 ou de type 2 nécessitant de l'insuline
• Syndrome du QT long congénital ou QTcF de dépistage > 480 millisecondes
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui est cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur
• Traitement avec de puissants inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du médicament à l'étude

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras Giredestrant + Inavolisib (cohorte 1, stade 1) :

• Traitement antérieur avec tout inhibiteur de PI3K, Akt ou mTOR, ou tout agent dont le mécanisme d'action est d'inhiber la voie PI3K/Akt/mTOR
• Diabète de type 2 nécessitant un traitement systémique continu au moment de l'entrée à l'étude ; ou tout antécédent de diabète de type 1
• Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL ou ≥ 7,0 mmol/L et HbA1c ≥ 5,7 %
• Toute affection oculaire ou intraoculaire concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, nécessiterait une intervention médicale ou chirurgicale pendant la période d'étude pour prévenir ou traiter la perte de vision pouvant résulter de cette affection
• Affections inflammatoires ou infectieuses actives dans l'un ou l'autre œil ou antécédents d'uvéite idiopathique ou auto-immune dans l'un ou l'autre œil
• Maladie pulmonaire active symptomatique, y compris pneumonite
• Incapacité à confirmer l'éligibilité des biomarqueurs sur la base de résultats valides provenant de tests sanguins centraux ou de tests locaux de sang ou de tissu tumoral documentant l'une des mutations PIK3CA définies par le protocole

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras Giredestrant + Ribociclib (cohorte 1, stade 1) :

• Recevez actuellement l'une des substances suivantes dans les 7 jours précédant la randomisation : médicaments concomitants, suppléments à base de plantes et/ou fruits qui sont connus comme de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 ou des médicaments qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/ 5
• Recevez actuellement ou avez reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du traitement d'essai
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des traitements oraux d'essai

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras Giredestrant + Samuraciclib (cohorte 1, stade 1) :

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR
• Prise de corticostéroïdes systémiques (à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) dans les 14 jours précédant la première dose de samuraciclib
• Diathèses hémorragiques actives
• Antécédents d'anémie hémolytique ou d'aplasie médullaire
• Réception d'une vaccination contre un virus vivant dans les 28 jours ou moins suivant le début du traitement prévu

Critères d'exclusion supplémentaires pour les bras contenant Giredestrant + Atezolizumab (cohorte 1, stade 1) :

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou aux anticorps humains recombinants
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois pour l'atezolizumab

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclib (cohorte 2, stade 1) :

• Pneumopathie interstitielle ou dyspnée sévère
• Antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus, ou une affection pouvant altérer de manière significative l'absorption des traitements oraux d'essai
• Antécédents de syncope d'étiologie cardiovasculaire, d'arythmie ventriculaire ou d'arrêt cardiaque soudain

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib (cohorte 2, stade 1) :

• Recevant actuellement l'une des substances suivantes dans les 7 jours précédant la randomisation : médicaments concomitants, suppléments à base de plantes et/ou fruits qui sont connus comme de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 ou médicaments qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/ 5
• Antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus, ou une affection pouvant altérer de manière significative l'absorption des traitements oraux d'essai
• Pneumopathie interstitielle ou dyspnée sévère