Исследование по оценке эффективности и безопасности нескольких комбинаций лечения у участников с раком молочной железы

Критерии включения:

Критерии включения в когорту 1 (Этап 1 [и Этап 2, только там, где указано]):

• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• Документально подтвержденная положительная по рецептору эстрогена (ER+) опухоль
• Пациенты, которым рекомендована эндокринная терапия, а лечение цитотоксической химиотерапией не показано на момент включения в исследование в соответствии с национальными или местными рекомендациями по лечению.
• Рентгенологические/объективные признаки рецидива или прогрессирования после самой последней системной терапии рака молочной железы
• Прогрессирование заболевания во время или после гормональной терапии первой или второй линии при местнораспространенном или метастатическом заболевании (примечание: по крайней мере одна линия терапии должна содержать CDK4/6i, вводимый в течение как минимум 8 недель до прогрессирования заболевания).
• Постменопаузальный статус у женщин
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев
• Наличие репрезентативного образца опухоли, подходящего для оценки биомаркеров с помощью централизованного тестирования
• Допускается предварительная терапия фулвестрантом.
• Этапы 1 и 2: измеримое заболевание (как минимум одно целевое поражение) в соответствии с RECIST v1.1.
• Стадии 1 и 2: Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Этапы 1 и 2: Стабильный режим антикоагулянтной терапии для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты.

Критерии включения в когорту 2 (Этап 1 [и Этап 2, только там, где указано]):

• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• Гистологически или цитологически подтвержденная и задокументированная аденокарцинома молочной железы с метастазами или местнораспространенным заболеванием, не поддающаяся радикальной резекции
• ER-положительный, HER2-положительный рак молочной железы
• Предыдущий переход на стандартную анти-HER2 терапию, одна из которых была системной терапией на основе трастузумаба и таксана (в том числе на ранних этапах, если рецидив возникал в течение 6 месяцев после окончания адъювантной терапии), а одна была ADC, нацеленной на HER2. (например, адо-трастузумаб эмтансин или трастузумаб-дерукстекан) или ИТК, нацеленные на HER2 (например, тукатиниб, лапатиниб, пиротиниб или нератиниб)
• Постменопаузальный статус у женщин
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев
• Наличие репрезентативного образца опухоли, подходящего для оценки биомаркеров с помощью централизованного тестирования
• Допускается до одной линии эндокринной терапии в расширенных условиях, включая фулвестрант, если он назначается более чем за 28 дней до рандомизации, но исключая другие селективные деструкторы рецепторов эстрогена (SERD)
• Этапы 1 и 2: измеримое заболевание (как минимум одно целевое поражение) в соответствии с RECIST v1.1.
• Стадии 1 и 2: Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по результатам ЭХО или MUGA-сканирования.
• Стадии 1 и 2: Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Этапы 1 и 2: Стабильный режим антикоагулянтной терапии для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты.

Критерии включения для когорт 1 и 2 (этап 2):

• Возможность начать лечение Стадии 2 в течение 3 месяцев после возникновения неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания, как определено исследователем в соответствии с RECIST v1.1, или потери клинической пользы, как определено исследователем, при условии, что слот для Стадии 2 доступен и пациент соответствует критерии приемлемости для Этапа 2
• Доступность образца опухоли из биопсии, выполненной после прекращения Стадии 1 из-за неприемлемой токсичности лекарств, прогрессирования заболевания, как определено исследователем в соответствии с RECIST v1.1, или потери клинической пользы, как определено исследователем.

Критерий исключения:

Общие критерии исключения для всех групп лечения на этапе 1, когортах 1 и 2 (если только они не применимы только к одной когорте, как указано):

• Предшествующее лечение любым из указанных в протоколе исследуемых препаратов
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Системное лечение рака молочной железы в течение 2 недель после 1-го цикла, 1-й день или 5 периодов полувыведения препарата до 1-го цикла, 1-й день
• Побочные эффекты предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени ≤1 или лучше, за исключением алопеции любой степени и периферической невропатии степени ≤2.
• Подходит только для рычага управления
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• История злокачественных новообразований, кроме рака молочной железы, в течение 2 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия
• Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
• История лептоменингиальной болезни
• Активный туберкулез
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии грудной клетки
• Активное заболевание сердца или история сердечной дисфункции
• Положительный результат теста на ВИЧ во время скрининга или в любое время до скрининга
• Активная инфекция вируса гепатита В или гепатита С
• Активное воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея, синдром короткой кишки или обширные операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая резекцию желудка, потенциально влияющие на энтеральное всасывание
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ, применимых к одной когорте, как указано):
• Только когорта 1: Известный HER2-положительный рак молочной железы
• Только когорта 1: одновременная заместительная гормональная терапия
• Только когорта 1: предшествующее лечение цитотоксической химиотерапией по поводу метастатического рака молочной железы (за исключением монотерапии капецитабином, которая будет считаться одной линией терапии)
• Только когорта 2: Одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или другого заболевания, требующего непрерывной оксигенотерапии.
• Только когорта 2: Текущее длительное ежедневное лечение (непрерывное в течение >3 месяцев) кортикостероидами (доза 10 мг/день, эквивалентная метилпреднизолону), за исключением ингаляционных стероидов.

Дополнительные критерии исключения для группы гиредестрант + абемациклиб и группы гиредестрант + абемациклиб + атезолизумаб (группа 1, стадия 1):

• Интерстициальное заболевание легких или сильная одышка в покое или требующая оксигенотерапии
• Большая хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводившее к исходной диарее 2 степени или выше
• Обмороки сердечно-сосудистой этиологии, желудочковые аритмии или внезапная остановка сердца в анамнезе.

Дополнительные критерии исключения для группы Гиредестрант + Ипатасертиб (Когорта 1, Стадия 1):

• Предшествующее лечение ингибитором Akt
• Неспособность проглотить лекарство или состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально принимаемых лекарств.
• Неконтролируемая или нелеченая гиперхолестеринемия или гипертриглицеремия ≥2 степени
• История сахарного диабета 1 или 2 типа, требующего инсулина
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скрининговый QTcF >480 миллисекунд
• Наличие в анамнезе или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми.
• Лечение сильными индукторами и ингибиторами CYP3A4 в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.

Дополнительные критерии исключения для группы гиредестрант + инаволисиб (когорта 1, этап 1):

• Предшествующее лечение любым ингибитором PI3K, Akt или mTOR или любым агентом, механизм действия которого заключается в ингибировании пути PI3K/Akt/mTOR.
• диабет 2 типа, требующий постоянного системного лечения на момент включения в исследование; или любая история диабета 1 типа
• Глюкоза натощак ≥126 мг/дл или ≥7,0 ммоль/л и HbA1c ≥5,7%
• Любое сопутствующее глазное или внутриглазное заболевание, которое, по мнению исследователя, потребует медицинского или хирургического вмешательства в течение периода исследования для предотвращения или лечения потери зрения, которая может возникнуть в результате этого состояния.
• Активные воспалительные или инфекционные состояния в любом глазу или история идиопатического или аутоиммунного увеита в любом глазу
• Симптоматическое активное заболевание легких, включая пневмонит
• Невозможность подтвердить пригодность биомаркера на основании достоверных результатов центральных анализов крови или местных анализов крови или опухолевой ткани, которые документируют одну из определенных протоколом мутаций PIK3CA.

Дополнительные критерии исключения для группы Гиредестрант + Рибоциклиб (Когорта 1, Стадия 1):

• В настоящее время принимает какие-либо из следующих веществ в течение 7 дней до рандомизации: сопутствующие лекарства, травяные добавки и/или фрукты, которые известны как сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, или лекарства, которые имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/ 5
• В настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤2 недель до начала пробного лечения
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию пероральных пробных препаратов.

Дополнительные критерии исключения для группы Гиредестрант + Самурациклиб (Когорта 1, Стадия 1):

• Предварительное лечение ингибитором mTOR
• Прием системных кортикостероидов (в дозе >10 мг преднизолона/сут или эквивалента) в течение 14 дней до первой дозы самурациклиба
• Активные геморрагические диатезы
• Гемолитическая анемия или аплазия костного мозга в анамнезе
• Получение вакцины против живого вируса в течение 28 дней или менее до начала запланированного лечения.

Дополнительные критерии исключения для групп, содержащих гиредестрант + атезолизумаб (когорта 1, стадия 1):

• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Лечение системными иммуностимуляторами в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или рекомбинантным человеческим антителам.
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев для атезолизумаба

Дополнительные критерии исключения для группы Гиредестрант + PH FDC SC + Абемациклиб (группа 2, стадия 1):

• Интерстициальное заболевание легких или тяжелая одышка
• Большая хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшее хроническое заболевание, приводившее к исходной диарее 2 степени или выше, или состояние, которое может значительно изменить абсорбцию пероральных пробных препаратов.
• Обмороки сердечно-сосудистой этиологии, желудочковые аритмии или внезапная остановка сердца в анамнезе.

Дополнительные критерии исключения для гиредестранта + PH FDC SC + группа Palbociclib (группа 2, стадия 1):

• В настоящее время принимает какие-либо из следующих веществ в течение 7 дней до рандомизации: сопутствующие лекарственные препараты, растительные добавки и/или фрукты, известные как сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, или лекарственные препараты с узким терапевтическим окном и преимущественно метаболизирующиеся через CYP3A4/. 5
• Большая хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшее хроническое заболевание, приводившее к исходной диарее 2 степени или выше, или состояние, которое может значительно изменить абсорбцию пероральных пробных препаратов.
• Интерстициальное заболевание легких или тяжелая одышка