En studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten hos kombinationer av flera behandlingar hos deltagare med bröstcancer

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för kohort 1 (steg 1 [och steg 2, endast där det anges]):

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• Dokumenterad östrogenreceptorpositiv (ER+) tumör
• Patienter för vilka endokrin behandling rekommenderas och behandling med cytotoxisk kemoterapi är inte indicerad vid tidpunkten för inträde i studien, enligt nationella eller lokala behandlingsriktlinjer
• Radiologiska/objektiva bevis på återfall eller progression efter den senaste systemiska behandlingen för bröstcancer
• Sjukdomsprogression under eller efter första eller andra linjens hormonbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom (observera: minst en behandlingslinje måste ha innehållit en CDK4/6i administrerad i minst 8 veckor före sjukdomsprogression.)
• Postmenopausal status för kvinnor
• Förväntad livslängd ≥3 månader
• Tillgänglighet av ett representativt tumörprov som är lämpligt för biomarkörutvärdering via central testning
• Tidigare behandling med fulvestrant är tillåten
• Steg 1 och 2: Mätbar sjukdom (minst en målskada) enligt RECIST v1.1
• Steg 1 och 2: Adekvat hematologisk funktion och ändorganfunktion
• Steg 1 och 2: Stabil antikoagulantia för patienter som får terapeutisk antikoagulering

Inklusionskriterier för kohort 2 (steg 1 [och steg 2, endast där det anges]):

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat och dokumenterat adenokarcinom i bröstet med metastaserad eller lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för kurativ resektion
• ER-positiv, HER2-positiv bröstcancer
• Tidigare progression till standardbehandlingar mot HER2-behandlingar, varav en var en trastuzumab- och taxanbaserad systemisk terapi (inklusive i den tidiga situationen om återfall inträffade inom 6 månader efter avslutad adjuvant terapi) och en var en HER2-inriktad ADC (t.ex. ado-trastuzumab emtansin eller trastuzumab-deruxtecan) eller en HER2-inriktad TKI (t.ex. tucatinib, lapatinib, pyrotinib eller neratinib)
• Postmenopausal status för kvinnor
• Förväntad livslängd ≥3 månader
• Tillgänglighet av ett representativt tumörprov som är lämpligt för biomarkörutvärdering via central testning
• Upp till en linje av endokrin terapi i avancerad inställning tillåten, inklusive fulvestrant om det ges mer än 28 dagar före randomisering, men exklusive andra selektiva östrogenreceptornedbrytare (SERD)
• Steg 1 och 2: Mätbar sjukdom (minst en målskada) enligt RECIST v1.1
• Steg 1 och 2: Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % mätt med ECHO- eller MUGA-skanningar
• Steg 1 och 2: Adekvat hematologisk funktion och ändorganfunktion
• Steg 1 och 2: Stabil antikoagulantia för patienter som får terapeutisk antikoagulering

Inklusionskriterier för kohorter 1 och 2 (steg 2):

• Möjlighet att sätta igång steg 2-behandling inom 3 månader efter att ha upplevt oacceptabel toxicitet, sjukdomsprogression som fastställts av utredaren enligt RECIST v1.1, eller förlust av klinisk nytta som fastställts av utredaren, förutsatt att en steg 2-lucka finns tillgänglig och patienten möter behörighetskriterier för steg 2
• Tillgänglighet av ett tumörprov från en biopsi utförd vid avbrytande av steg 1 på grund av oacceptabel toxicitet för läkemedel, sjukdomsprogression som fastställts av utredaren enligt RECIST v1.1, eller förlust av klinisk nytta som fastställts av utredaren

Exklusions kriterier:

Allmänna uteslutningskriterier för alla behandlingsgrupper i steg 1, kohorter 1 och 2 (såvida de inte bara är tillämpliga på en kohort, enligt vad som anges):

• Tidigare behandling med någon av de protokollspecificerade studiebehandlingarna
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Systemisk behandling för bröstcancer inom 2 veckor efter cykel 1, dag 1 eller 5 halveringstider av läkemedlet före cykel 1, dag 1
• Biverkningar från tidigare anti-cancerterapi som inte har försvunnit till grad ≤1 eller bättre, med undantag för alopeci av någon grad och grad ≤2 perifer neuropati
• Kvalificerad endast för kontrollarmen
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Större kirurgiska ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor före påbörjande av studiebehandling eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
• Historik av annan malignitet än bröstcancer inom 2 år före screening, med undantag för de med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi
• Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS).
• Historik av leptomeningeal sjukdom
• Aktiv tuberkulos
• Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi
• Aktiv hjärtsjukdom eller historia av hjärtdysfunktion
• Positivt HIV-test vid screening eller när som helst före screening
• Aktiv Hepatit B- eller Hepatit C-virusinfektion
• Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarré, korttarmssyndrom eller större övre gastrointestinala (GI) operationer, inklusive gastrisk resektion, som potentiellt påverkar enteral absorption
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen som är tillämpligt på en kohort, enligt vad som anges):
• Endast kohort 1: Känd HER2-positiv bröstcancer
• Endast kohort 1: Samtidig hormonbehandling
• Endast kohort 1: Tidigare behandling med cytotoxisk kemoterapi för metastaserad bröstcancer (med undantag för capecitabin som enbart läkemedel, som kommer att räknas som en enda behandlingslinje)
• Endast kohort 2: Dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller annan sjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling
• Endast kohort 2: Aktuell kronisk daglig behandling (kontinuerlig i >3 månader) med kortikosteroider (dos på 10 mg/dag metylprednisolonekvivalent), exklusive inhalationssteroider

Ytterligare uteslutningskriterier för Giredestrant + Abemaciclib-armen och Giredestrant + Abemaciclib + Atezolizumab-armen (kohort 1, steg 1):

• Interstitiell lungsjukdom eller svår dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling
• Historik av större kirurgisk resektion som involverar magen eller tunntarmen, eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré
• Historik med synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi eller plötsligt hjärtstillestånd

Ytterligare uteslutningskriterier för Giredestrant + Ipatasertib-armen (kohort 1, steg 1):

• Tidigare behandling med en Akt-hämmare
• Oförmåga att svälja medicin eller malabsorptionstillstånd som skulle förändra absorptionen av oralt administrerade läkemedel
• Grad ≥2 okontrollerad eller obehandlad hyperkolesterolemi eller hypertriglyceremi
• Historik av typ 1 eller typ 2 diabetes mellitus som kräver insulin
• Medfödd långt QT-syndrom eller screening QTcF >480 millisekunder
• Historik eller närvaro av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt
• Behandling med starka CYP3A4-inducerare och hämmare inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studieläkemedlet påbörjas

Ytterligare uteslutningskriterier för Giredestrant + Inavolisib-armen (kohort 1, steg 1):

• Tidigare behandling med någon PI3K-, Akt- eller mTOR-hämmare, eller något medel vars verkningsmekanism är att hämma PI3K/Akt/mTOR-vägen
• Typ 2-diabetes som kräver pågående systemisk behandling vid tidpunkten för studiestart; eller någon historia av typ 1-diabetes
• Fasteglukos ≥126 mg/dL eller ≥7,0 mmol/L och HbA1c ≥5,7 %
• Alla samtidiga okulära eller intraokulära tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle kräva medicinsk eller kirurgisk ingrepp under studieperioden för att förhindra eller behandla synförlust som kan vara ett resultat av det tillståndet
• Aktiva inflammatoriska eller infektionssjukdomar i antingen ögat eller historia av idiopatisk eller autoimmun-associerad uveit i något öga
• Symtomatisk aktiv lungsjukdom, inklusive pneumonit
• Oförmåga att bekräfta kvalificering för biomarkörer baserat på giltiga resultat från antingen central testning av blod eller lokal testning av blod eller tumörvävnad som dokumenterar en av de protokolldefinierade PIK3CA-mutationerna

Ytterligare uteslutningskriterier för Giredestrant + Ribociclib-arm (kohort 1, steg 1):

• Får för närvarande någon av följande substanser inom 7 dagar före randomisering: samtidig medicinering, växtbaserade kosttillskott och/eller frukt som är kända som starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 eller mediciner som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/ 5
• Får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider ≤2 veckor innan försöksbehandling påbörjas
• Nedsättning av GI-funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av de orala försöksbehandlingarna

Ytterligare uteslutningskriterier för Giredestrant + Samuraciclib-armen (kohort 1, steg 1):

• Tidigare behandling med mTOR-hämmare
• Mottagande av systemiska kortikosteroider (vid en dos >10 mg prednison/dag eller motsvarande) inom 14 dagar före den första dosen av samuraciclib
• Aktiva blödningsdiateser
• Historik av hemolytisk anemi eller märgsaplasi
• Mottagande av en levande virusvaccination inom 28 dagar eller mindre efter planerad behandlingsstart

Ytterligare uteslutningskriterier för armar som innehåller Giredestrant + Atezolizumab (kohort 1, steg 1):

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist
• Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller rekombinanta humana antikroppar
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
• Gravid eller ammande, eller planerar att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader för atezolizumab

Ytterligare uteslutningskriterier för Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclib-arm (kohort 2, steg 1):

• Interstitiell lungsjukdom eller svår dyspné
• Historik av större kirurgisk resektion som involverar magen eller tunntarmen, redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré, eller ett tillstånd som signifikant kan förändra absorptionen av de orala försöksbehandlingarna
• Historik med synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi eller plötsligt hjärtstillestånd

Ytterligare uteslutningskriterier för Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib-arm (kohort 2, steg 1):

• Får för närvarande någon av följande substanser inom 7 dagar före randomisering: Samtidig medicinering, växtbaserade kosttillskott och/eller frukt som är kända som starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 eller mediciner som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/ 5
• Historik av större kirurgisk resektion som involverar magen eller tunntarmen, redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré, eller ett tillstånd som signifikant kan förändra absorptionen av de orala försöksbehandlingarna
• Interstitiell lungsjukdom eller svår dyspné