Um estudo avaliando a eficácia e segurança de múltiplas combinações de tratamento em participantes com câncer de mama

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para Coorte 1 (Estágio 1 [e Estágio 2, somente quando indicado]):

• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Tumor positivo para receptor de estrogênio (ER+) documentado
• Pacientes para os quais a terapia endócrina é recomendada e o tratamento com quimioterapia citotóxica não é indicado no momento da entrada no estudo, de acordo com as diretrizes de tratamento nacionais ou locais
• Evidência radiológica/objetiva de recorrência ou progressão após a terapia sistêmica mais recente para câncer de mama
• Progressão da doença durante ou após terapia hormonal de primeira ou segunda linha para doença localmente avançada ou metastática (nota: pelo menos uma linha de terapia deve conter um CDK4/6i administrado por no mínimo 8 semanas antes da progressão da doença).
• Estado pós-menopausa para mulheres
• Expectativa de vida ≥3 meses
• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa que seja adequada para avaliação de biomarcadores por meio de testes centrais
• A terapia prévia com fulvestrant é permitida
• Estágios 1 e 2: Doença mensurável (pelo menos uma lesão-alvo) de acordo com RECIST v1.1
• Estágios 1 e 2: função hematológica e de órgãos-alvo adequadas
• Estágios 1 e 2: regime anticoagulante estável para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica

Critérios de inclusão para Coorte 2 (Estágio 1 [e Estágio 2, somente quando indicado]):

• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Adenocarcinoma da mama confirmado histologicamente ou citologicamente e documentado com doença metastática ou localmente avançada não passível de ressecção curativa
• Câncer de mama ER-positivo, HER2-positivo
• Progressão anterior para terapias anti-HER2 padrão, das quais uma era uma terapia sistêmica baseada em trastuzumabe e taxano (incluindo no cenário inicial se a recorrência ocorrer dentro de 6 meses após o término da terapia adjuvante) e uma era um ADC direcionado a HER2 (por exemplo, ado-trastuzumabe entansina ou trastuzumabe-deruxtecano) ou um TKI direcionado a HER2 (por exemplo, tucatinibe, lapatinibe, pirotinibe ou neratinibe)
• Estado pós-menopausa para mulheres
• Expectativa de vida ≥3 meses
• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa que seja adequada para avaliação de biomarcadores por meio de testes centrais
• É permitida até uma linha de terapia endócrina no cenário avançado, incluindo fulvestranto se administrado mais de 28 dias antes da randomização, mas excluindo outros degradadores seletivos de receptores de estrogênio (SERDs)
• Estágios 1 e 2: Doença mensurável (pelo menos uma lesão-alvo) de acordo com RECIST v1.1
• Estágios 1 e 2: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥50% conforme medido por ECO ou MUGA
• Estágios 1 e 2: função hematológica e de órgãos-alvo adequadas
• Estágios 1 e 2: regime anticoagulante estável para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica

Critérios de inclusão para Coortes 1 e 2 (Estágio 2):

• Capacidade de iniciar o tratamento do Estágio 2 dentro de 3 meses após experimentar toxicidade inaceitável, progressão da doença conforme determinado pelo investigador de acordo com RECIST v1.1 ou perda de benefício clínico conforme determinado pelo investigador, desde que um slot do Estágio 2 esteja disponível e o paciente atenda critérios de elegibilidade para a Fase 2
• Disponibilidade de uma amostra de tumor de uma biópsia realizada após a descontinuação do Estágio 1 devido à toxicidade inaceitável para drogas, progressão da doença conforme determinado pelo investigador de acordo com RECIST v1.1 ou perda de benefício clínico conforme determinado pelo investigador

Critério de exclusão:

Critérios Gerais de Exclusão para todos os Grupos de Tratamento no Estágio 1, Coortes 1 e 2 (a menos que seja aplicável apenas a uma coorte, conforme indicado):

• Tratamento prévio com qualquer um dos tratamentos de estudo especificados no protocolo
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento sistêmico para câncer de mama dentro de 2 semanas do Ciclo 1, Dia 1 ou 5 meias-vidas do medicamento antes do Ciclo 1, Dia 1
• Eventos adversos de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para grau ≤1 ou melhor, com exceção de alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica de grau ≤2
• Elegível apenas para o braço de direção
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• História de malignidade diferente do câncer de mama dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes
• Dor não controlada relacionada ao tumor
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática
• Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC)
• Histórico de doença leptomeníngea
• tuberculose ativa
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem
• Doença cardíaca ativa ou história de disfunção cardíaca
• Teste de HIV positivo na triagem ou a qualquer momento antes da triagem
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou hepatite C
• Doença inflamatória intestinal ativa, diarreia crônica, síndrome do intestino curto ou cirurgia gastrointestinal superior importante (GI), incluindo ressecção gástrica, afetando potencialmente a absorção enteral
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo ou qualquer um de seus excipientes aplicáveis ​​a uma coorte, conforme indicado):
• Coorte 1 apenas: câncer de mama HER2-positivo conhecido
• Coorte 1 apenas: terapia de reposição hormonal concomitante
• Coorte 1 apenas: tratamento prévio com quimioterapia citotóxica para câncer de mama metastático (com exceção do agente único capecitabina, que contará como uma única linha de terapia)
• Coorte 2 apenas: Dispneia em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requer oxigenoterapia contínua
• Coorte 2 apenas: Tratamento diário crônico atual (contínuo por > 3 meses) com corticosteroides (dose equivalente a 10 mg/dia de metilprednisolona), excluindo esteroides inalatórios

Critérios de Exclusão Adicionais para Grupo Giredestrant + Abemaciclibe e Grupo Giredestrant + Abemaciclibe + Atezolizumabe (Coorte 1, Estágio 1):

• Doença pulmonar intersticial ou dispneia grave em repouso ou com necessidade de oxigenoterapia
• História de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior
• História de síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular ou parada cardíaca súbita

Critérios de Exclusão Adicionais para Grupo Giredestrant + Ipatasertib (Coorte 1, Estágio 1):

• Tratamento prévio com um inibidor de Akt
• Incapacidade de engolir medicamentos ou condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral
• Grau ≥2 hipercolesterolemia ou hipertrigliceremia não controlada ou não tratada
• História de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 que requer insulina
• Síndrome do QT longo congênito ou triagem de QTcF >480 milissegundos
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador
• Tratamento com indutores e inibidores fortes do CYP3A4 dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo

Critérios de Exclusão Adicionais para Grupo Giredestrant + Inavolisibe (Coorte 1, Estágio 1):

• Tratamento prévio com qualquer inibidor de PI3K, Akt ou mTOR, ou qualquer agente cujo mecanismo de ação seja inibir a via PI3K/Akt/mTOR
• Diabetes tipo 2 que requer tratamento sistêmico contínuo no momento da entrada no estudo; ou qualquer história de diabetes tipo 1
• Glicose em jejum ≥126 mg/dL ou ≥7,0 mmol/L e HbA1c ≥5,7%
• Qualquer condição ocular ou intraocular concomitante que, na opinião do investigador, exigiria intervenção médica ou cirúrgica durante o período do estudo para prevenir ou tratar a perda de visão que pode resultar dessa condição
• Condições inflamatórias ou infecciosas ativas em qualquer um dos olhos ou história de uveíte idiopática ou autoimune associada em qualquer um dos olhos
• Doença pulmonar ativa sintomática, incluindo pneumonite
• Incapacidade de confirmar a elegibilidade do biomarcador com base em resultados válidos de testes centrais de sangue ou testes locais de sangue ou tecido tumoral que documentam uma das mutações PIK3CA definidas pelo protocolo

Critérios de Exclusão Adicionais para Grupo Giredestrant + Ribociclibe (Coorte 1, Estágio 1):

• Atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias dentro de 7 dias antes da randomização: medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas que são conhecidos como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5 ou medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são metabolizados predominantemente através do CYP3A4/ 5
• Atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o tratamento experimental
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção dos tratamentos experimentais orais

Critérios de Exclusão Adicionais para Grupo Giredestrant + Samuraciclibe (Coorte 1, Estágio 1):

• Tratamento prévio com inibidor de mTOR
• Recebimento de corticosteroides sistêmicos (na dose >10 mg de prednisona/dia ou equivalente) até 14 dias antes da primeira dose de samuraciclibe
• diátese hemorrágica ativa
• História de anemia hemolítica ou aplasia medular
• Recebimento de uma vacinação de vírus vivo dentro de 28 dias ou menos do início do tratamento planejado

Critérios de exclusão adicionais para braços contendo Giredestrant + Atezolizumabe (Coorte 1, Estágio 1):

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou anticorpos humanos recombinantes
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses para atezolizumabe

Critérios de Exclusão Adicionais para Grupo Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclibe (Coorte 2, Estágio 1):

• Doença pulmonar intersticial ou dispneia grave
• História de grande ressecção cirúrgica envolvendo o estômago ou intestino delgado, condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior, ou uma condição que pode alterar significativamente a absorção dos tratamentos orais experimentais
• História de síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular ou parada cardíaca súbita

Critérios de Exclusão Adicionais para Grupo Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclibe (Coorte 2, Estágio 1):

• Atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias dentro de 7 dias antes da randomização: medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas que são conhecidos como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5 ou medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados pelo CYP3A4/ 5
• História de grande ressecção cirúrgica envolvendo o estômago ou intestino delgado, condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior, ou uma condição que pode alterar significativamente a absorção dos tratamentos orais experimentais
• Doença pulmonar intersticial ou dispneia grave