Un estudio que evalúa la eficacia y seguridad de múltiples combinaciones de tratamientos en participantes con cáncer de mama

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para la cohorte 1 (Etapa 1 [y Etapa 2, solo donde se indica]):

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Tumor con receptor de estrógeno positivo (ER+) documentado
• Pacientes para quienes se recomienda la terapia endocrina y el tratamiento con quimioterapia citotóxica no está indicado al momento de ingresar al estudio, según las pautas de tratamiento nacionales o locales.
• Evidencia radiológica/objetiva de recurrencia o progresión después de la terapia sistémica más reciente para el cáncer de mama
• Progresión de la enfermedad durante o después de la terapia hormonal de primera o segunda línea para la enfermedad metastásica o localmente avanzada (nota: al menos una línea de terapia debe haber contenido un CDK4/6i administrado durante un mínimo de 8 semanas antes de la progresión de la enfermedad).
• Estado posmenopáusico de la mujer
• Esperanza de vida ≥3 meses
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para la evaluación de biomarcadores a través de pruebas centrales
• Se permite el tratamiento previo con fulvestrant
• Estadios 1 y 2: enfermedad medible (al menos una lesión diana) según RECIST v1.1
• Estadios 1 y 2: función hematológica y de órganos terminales adecuada
• Etapas 1 y 2: Régimen anticoagulante estable para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica

Criterios de inclusión para la cohorte 2 (Etapa 1 [y Etapa 2, solo donde se indica]):

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Adenocarcinoma de mama confirmado y documentado histológica o citológicamente con enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de resección curativa
• Cáncer de mama ER positivo, HER2 positivo
• Progresión previa a las terapias estándar de atención anti-HER2, de las cuales una era una terapia sistémica basada en trastuzumab y taxanos (incluso en el entorno temprano si la recurrencia ocurría dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante) y una era un ADC dirigido a HER2 (p. ej., ado-trastuzumab emtansina o trastuzumab-deruxtecan) o un TKI dirigido a HER2 (p. ej., tucatinib, lapatinib, pirotinib o neratinib)
• Estado posmenopáusico de la mujer
• Esperanza de vida ≥3 meses
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para la evaluación de biomarcadores a través de pruebas centrales
• Se permite hasta una línea de terapia endocrina en el entorno avanzado, incluido fulvestrant si se administra más de 28 días antes de la aleatorización, pero excluyendo otros degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD)
• Estadios 1 y 2: enfermedad medible (al menos una lesión diana) según RECIST v1.1
• Etapas 1 y 2: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial ≥50 % según lo medido por exploraciones ECHO o MUGA
• Estadios 1 y 2: función hematológica y de órganos terminales adecuada
• Etapas 1 y 2: Régimen anticoagulante estable para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica

Criterios de inclusión para las cohortes 1 y 2 (Etapa 2):

• Capacidad para iniciar el tratamiento de la Etapa 2 dentro de los 3 meses posteriores a experimentar toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad según lo determine el investigador de acuerdo con RECIST v1.1, o pérdida del beneficio clínico según lo determine el investigador, siempre que haya una ranura de Etapa 2 disponible y el paciente cumpla criterios de elegibilidad para la Etapa 2
• Disponibilidad de una muestra de tumor de una biopsia realizada tras la interrupción de la etapa 1 debido a la toxicidad inaceptable de los medicamentos, la progresión de la enfermedad según lo determine el investigador de acuerdo con RECIST v1.1 o la pérdida del beneficio clínico según lo determine el investigador.

Criterio de exclusión:

Criterios generales de exclusión para todos los brazos de tratamiento en la etapa 1, cohortes 1 y 2 (a menos que solo

• Tratamiento previo con cualquiera de los tratamientos del estudio especificados en el protocolo
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento sistémico para el cáncer de mama dentro de las 2 semanas del Ciclo 1, Día 1 o 5 semividas del fármaco antes del Ciclo 1, Día 1
• Eventos adversos de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤1 o mejor, con la excepción de alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica de Grado ≤2
• Elegible solo para el brazo de control
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Historial de malignidad distinta del cáncer de mama dentro de los 2 años anteriores a la selección, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Hipercalcemia no controlada o sintomática
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Tuberculosis activa
• Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca
• Prueba de VIH positiva en la selección o en cualquier momento antes de la prueba
• Infección activa por el virus de la hepatitis B o hepatitis C
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica, síndrome de intestino corto o cirugía gastrointestinal (GI) superior mayor, incluida la resección gástrica, que puede afectar la absorción enteral
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de sus excipientes aplicable a una cohorte, según se indica):
• Solo cohorte 1: cáncer de mama HER2 positivo conocido
• Solo cohorte 1: terapia de reemplazo hormonal concurrente
• Cohorte 1 únicamente: tratamiento previo con quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama metastásico (con la excepción de la capecitabina como agente único, que contará como una sola línea de terapia)
• Cohorte 2 solamente: Disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiere oxigenoterapia continua
• Cohorte 2 solamente: Tratamiento diario crónico actual (continuo durante >3 meses) con corticosteroides (dosis de 10 mg/día equivalente a metilprednisolona), excluyendo esteroides inhalados

Criterios de exclusión adicionales para el brazo de Giredestrant + Abemaciclib y el brazo de Giredestrant + Abemaciclib + Atezolizumab (Cohorte 1, Etapa 1):

• Enfermedad pulmonar intersticial o disnea severa en reposo o que requiera oxigenoterapia
• Antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de grado 2 o superior al inicio
• Antecedentes de síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular o paro cardíaco súbito

Criterios de exclusión adicionales para el brazo de Giredestrant + Ipatasertib (Cohorte 1, Etapa 1):

• Tratamiento previo con un inhibidor de Akt
• Incapacidad para tragar medicamentos o malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• Hipercolesterolemia o hipertrigliceremia grado ≥2 no controlada o no tratada
• Antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 que requieren insulina
• Síndrome de QT largo congénito o QTcF de detección >480 milisegundos
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que es clínicamente significativo en opinión del investigador
• Tratamiento con inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 en las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio

Criterios de exclusión adicionales para el brazo de Giredestrant + Inavolisib (Cohorte 1, Etapa 1):

• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de PI3K, Akt o mTOR, o cualquier agente cuyo mecanismo de acción sea inhibir la vía PI3K/Akt/mTOR
• Diabetes tipo 2 que requiere tratamiento sistémico en curso en el momento del ingreso al estudio; o cualquier historial de diabetes tipo 1
• Glucosa en ayunas ≥126 mg/dL o ≥7,0 mmol/L y HbA1c ≥5,7 %
• Cualquier condición ocular o intraocular concurrente que, en opinión del investigador, requeriría una intervención médica o quirúrgica durante el período de estudio para prevenir o tratar la pérdida de la visión que pudiera resultar de esa condición.
• Afecciones inflamatorias o infecciosas activas en cualquiera de los ojos o antecedentes de uveítis idiopática o asociada a autoinmunidad en cualquiera de los ojos
• Enfermedad pulmonar activa sintomática, incluida la neumonitis
• Incapacidad para confirmar la elegibilidad de biomarcadores en base a resultados válidos de pruebas de sangre centrales o pruebas locales de sangre o tejido tumoral que documenten una de las mutaciones de PIK3CA definidas en el protocolo

Criterios de exclusión adicionales para el brazo de Giredestrant + Ribociclib (Cohorte 1, Etapa 1):

• Recibe actualmente cualquiera de las siguientes sustancias dentro de los 7 días previos a la aleatorización: medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o frutas que se conocen como inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5 o medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/ 5
• Actualmente recibe o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤2 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los tratamientos orales de prueba

Criterios de exclusión adicionales para el brazo de Giredestrant + Samuraciclib (Cohorte 1, Etapa 1):

• Tratamiento previo con inhibidor de mTOR
• Recepción de corticosteroides sistémicos (a una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de samuraciclib
• Diátesis hemorrágica activa
• Antecedentes de anemia hemolítica o aplasia medular.
• Recepción de una vacuna de virus vivo dentro de los 28 días o menos del inicio del tratamiento planificado

Criterios de exclusión adicionales para los brazos que contienen Giredestrant + Atezolizumab (Cohorte 1, Etapa 1):

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o anticuerpos humanos recombinantes
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses para atezolizumab

Criterios de exclusión adicionales para el brazo de Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclib (Cohorte 2, Etapa 1):

• Enfermedad pulmonar intersticial o disnea severa
• Historial de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, condición crónica preexistente que resulte en diarrea basal de Grado 2 o superior, o una condición que pueda alterar significativamente la absorción de los tratamientos de prueba orales
• Antecedentes de síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular o paro cardíaco súbito

Criterios de exclusión adicionales para el brazo de Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib (Cohorte 2, Etapa 1):

• Recibe actualmente cualquiera de las siguientes sustancias dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización: Medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o frutas que se conocen como inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5 o medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/ 5
• Historial de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, condición crónica preexistente que resulte en diarrea basal de Grado 2 o superior, o una condición que pueda alterar significativamente la absorción de los tratamientos de prueba orales
• Enfermedad pulmonar intersticial o disnea severa