Een studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van meerdere behandelingscombinaties bij deelnemers met borstkanker

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor cohort 1 (fase 1 [en fase 2, alleen waar aangegeven]):

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• Gedocumenteerde oestrogeenreceptor-positieve (ER+) tumor
• Patiënten voor wie endocriene therapie wordt aanbevolen en behandeling met cytotoxische chemotherapie niet is geïndiceerd op het moment van deelname aan het onderzoek, volgens nationale of lokale behandelingsrichtlijnen
• Radiologisch/objectief bewijs van recidief of progressie na de meest recente systemische therapie voor borstkanker
• Ziekteprogressie tijdens of na eerste- of tweedelijns hormoontherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte (opmerking: ten minste één therapielijn moet een CDK4/6i bevatten die minimaal 8 weken voorafgaand aan ziekteprogressie is toegediend.)
• Postmenopauzale status voor vrouwen
• Levensverwachting ≥3 maanden
• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen dat geschikt is voor biomarkerevaluatie via centraal testen
• Voorafgaande fulvestranttherapie is toegestaan
• Stadia 1 en 2: meetbare ziekte (minstens één doellaesie) volgens RECIST v1.1
• Stadia 1 en 2: Adequate hematologische en eindorgaanfunctie
• Stadia 1 en 2: stabiel antistollingsregime voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen

Inclusiecriteria voor cohort 2 (fase 1 [en fase 2, alleen waar aangegeven]):

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• Histologisch of cytologisch bevestigd en gedocumenteerd adenocarcinoom van de borst met gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve resectie
• ER-positieve, HER2-positieve borstkanker
• Eerdere progressie naar standaard anti-HER2-therapieën, waarvan één een op trastuzumab en taxaan gebaseerde systemische therapie was (inclusief in de vroege setting als recidief optrad binnen 6 maanden na het beëindigen van de adjuvante therapie) en één een op HER2 gerichte ADC (bijv. ado-trastuzumab-emtansine of trastuzumab-deruxtecan) of een HER2-gerichte TKI (bijv. tucatinib, lapatinib, pyrotinib of neratinib)
• Postmenopauzale status voor vrouwen
• Levensverwachting ≥3 maanden
• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen dat geschikt is voor biomarkerevaluatie via centraal testen
• Maximaal één lijn van endocriene therapie in de geavanceerde setting toegestaan, inclusief fulvestrant indien gegeven meer dan 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, maar exclusief andere selectieve oestrogeenreceptorafbrekers (SERD's)
• Stadia 1 en 2: meetbare ziekte (minstens één doellaesie) volgens RECIST v1.1
• Stadia 1 en 2: Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals gemeten met ECHO- of MUGA-scans
• Stadia 1 en 2: Adequate hematologische en eindorgaanfunctie
• Stadia 1 en 2: stabiel antistollingsregime voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen

Inclusiecriteria voor cohorten 1 en 2 (fase 2):

• Mogelijkheid om fase 2-behandeling te starten binnen 3 maanden na het ervaren van onaanvaardbare toxiciteit, ziekteprogressie zoals bepaald door de onderzoeker volgens RECIST v1.1, of verlies van klinisch voordeel zoals bepaald door de onderzoeker, op voorwaarde dat een stadium 2-slot beschikbaar is en de patiënt voldoet geschiktheidscriteria voor fase 2
• Beschikbaarheid van een tumorspecimen uit een biopsie uitgevoerd na stopzetting van fase 1 vanwege onaanvaardbare toxiciteit voor geneesmiddelen, ziekteprogressie zoals bepaald door de onderzoeker volgens RECIST v1.1, of verlies van klinisch voordeel zoals bepaald door de onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

Algemene uitsluitingscriteria voor alle behandelingsarmen in fase 1, cohorten 1 en 2 (tenzij alleen

• Voorafgaande behandeling met een van de in het protocol gespecificeerde onderzoeksbehandelingen
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Systemische behandeling van borstkanker binnen 2 weken na cyclus 1, dag 1 of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤1 of beter, met uitzondering van alopecia van elke graad en graad ≤2 perifere neuropathie
• Alleen geschikt voor de bedieningsarm
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
• Geschiedenis van andere maligniteiten dan borstkanker binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie
• Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Actieve tuberculose
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst
• Actieve hartziekte of voorgeschiedenis van hartdisfunctie
• Positieve hiv-test bij screening of op enig moment voorafgaand aan screening
• Actieve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie
• Actieve inflammatoire darmaandoening, chronische diarree, kortedarmsyndroom of grote gastro-intestinale (GI) operaties, waaronder maagresectie, die mogelijk de enterale absorptie beïnvloeden
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun hulpstoffen die van toepassing zijn op één cohort, zoals aangegeven):
• Alleen cohort 1: bekende HER2-positieve borstkanker
• Alleen cohort 1: Gelijktijdige hormoonvervangingstherapie
• Alleen cohort 1: Voorafgaande behandeling met cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde borstkanker (met uitzondering van monotherapie capecitabine, dat telt als een enkele behandelingslijn)
• Alleen cohort 2: Dyspnoe in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of andere ziekte die continue zuurstoftherapie vereist
• Alleen cohort 2: Huidige chronische dagelijkse behandeling (continu gedurende >3 maanden) met corticosteroïden (dosis van 10 mg/dag methylprednisolonequivalent), met uitzondering van inhalatiesteroïden

Aanvullende uitsluitingscriteria voor arm Giredestrant + Abemaciclib en arm Giredestrant + Abemaciclib + Atezolizumab (cohort 1, fase 1):

• Interstitiële longziekte of ernstige kortademigheid in rust of zuurstoftherapie vereist
• Geschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in diarree van graad 2 of hoger bij aanvang
• Geschiedenis van syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie of plotselinge hartstilstand

Aanvullende uitsluitingscriteria voor arm met Giredestrant + Ipatasertib (cohort 1, fase 1):

• Voorafgaande behandeling met een Akt-remmer
• Onvermogen om medicijnen te slikken of malabsorptie die de absorptie van oraal toegediende medicijnen zou veranderen
• Graad ≥2 ongecontroleerde of onbehandelde hypercholesterolemie of hypertriglyceremie
• Geschiedenis van diabetes mellitus type 1 of type 2 waarvoor insuline nodig is
• Congenitaal lang QT-syndroom of screening QTcF >480 milliseconden
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat volgens de onderzoeker klinisch significant is
• Behandeling met sterke CYP3A4-inductoren en -remmers binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel

Aanvullende uitsluitingscriteria voor arm Giredestrant + Inavolisib (cohort 1, fase 1):

• Voorafgaande behandeling met een PI3K-, Akt- of mTOR-remmer, of een middel waarvan het werkingsmechanisme is om de PI3K/Akt/mTOR-route te remmen
• Type 2-diabetes waarvoor voortdurende systemische behandeling nodig was op het moment van deelname aan de studie; of een voorgeschiedenis van diabetes type 1
• Nuchtere glucose ≥126 mg/dL of ≥7,0 mmol/L en HbA1c ≥5,7%
• Elke gelijktijdige oculaire of intraoculaire aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, tijdens de onderzoeksperiode medische of chirurgische interventie zou vereisen om verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van die aandoening te voorkomen of te behandelen
• Actieve inflammatoire of infectieuze aandoeningen in beide ogen of voorgeschiedenis van idiopathische of auto-immuun-geassocieerde uveïtis in beide ogen
• Symptomatische actieve longziekte, waaronder pneumonitis
• Onvermogen om de geschiktheid van biomarkers te bevestigen op basis van geldige resultaten van ofwel centraal bloedonderzoek of lokaal onderzoek van bloed of tumorweefsel dat een van de in het protocol gedefinieerde PIK3CA-mutaties documenteert

Aanvullende uitsluitingscriteria voor arm Giredestrant + Ribociclib (cohort 1, fase 1):

• Momenteel binnen 7 dagen voor randomisatie een van de volgende stoffen krijgt: gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of fruit die bekend staan ​​als sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5 of medicatie die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd via CYP3A4/ 5
• Ontvangt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤2 weken voorafgaand aan de start van de proefbehandeling
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de orale proefbehandelingen aanzienlijk kan veranderen

Aanvullende uitsluitingscriteria voor arm Giredestrant + Samuraciclib (cohort 1, fase 1):

• Voorafgaande behandeling met mTOR-remmer
• Ontvangst van systemische corticosteroïden (in een dosis >10 mg prednison/dag of equivalent) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis samuraciclib
• Actieve bloedingsdiathesen
• Geschiedenis van hemolytische anemie of beenmergaplasie
• Ontvangst van een levend-virusvaccinatie binnen 28 dagen of minder na de geplande start van de behandeling

Aanvullende uitsluitingscriteria voor armen met giredestrant + atezolizumab (cohort 1, fase 1):

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studiebehandeling
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of recombinante humane antilichamen
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden voor atezolizumab

Aanvullende uitsluitingscriteria voor Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclib-arm (cohort 2, fase 1):

• Interstitiële longziekte of ernstige dyspnoe
• Geschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in diarree van graad 2 of hoger bij aanvang, of een aandoening die de absorptie van de orale proefbehandelingen aanzienlijk kan veranderen
• Geschiedenis van syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie of plotselinge hartstilstand

Aanvullende uitsluitingscriteria voor Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib-arm (cohort 2, fase 1):

• Momenteel binnen 7 dagen voor randomisatie een van de volgende stoffen krijgt: gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of fruit die bekend staan ​​als sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5 of medicatie met een smalle therapeutische breedte die voornamelijk wordt gemetaboliseerd via CYP3A4/ 5
• Geschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in diarree van graad 2 of hoger bij aanvang, of een aandoening die de absorptie van de orale proefbehandelingen aanzienlijk kan veranderen
• Interstitiële longziekte of ernstige dyspnoe