Egy tanulmány, amely értékeli a többszörös kezelési kombinációk hatékonyságát és biztonságosságát emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

Bevonási kritériumok az 1. kohorszhoz (1. szakasz [és 2. szakasz, csak a feltüntetett esetekben]):

• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Dokumentált ösztrogénreceptor-pozitív (ER+) daganat
• Azok a betegek, akiknek endokrin terápia javasolt, és a citotoxikus kemoterápia nem javasolt a vizsgálatba való belépéskor a nemzeti vagy helyi kezelési irányelvek értelmében
• Radiológiai/objektív bizonyíték a kiújulásra vagy progresszióra az emlőrák legutóbbi szisztémás terápiája után
• A betegség progressziója a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség első vagy második vonalbeli hormonkezelése alatt vagy után (megjegyzés: legalább egy terápiasorozatnak tartalmaznia kell egy CDK4/6i-t, amelyet a betegség progressziója előtt legalább 8 hétig adtak be.)
• A nők posztmenopauzális állapota
• Várható élettartam ≥3 hónap
• Reprezentatív tumorminta rendelkezésre állása, amely központi vizsgálattal alkalmas biomarker értékelésre
• Előzetes fulvesztrant terápia megengedett
• 1. és 2. szakasz: Mérhető betegség (legalább egy céllézió) a RECIST v1.1 szerint
• 1. és 2. szakasz: Megfelelő hematológiai és végszervi működés
• 1. és 2. szakasz: Stabil antikoaguláns kezelés terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek számára

Bevonási kritériumok a 2. kohorszhoz (1. szakasz [és 2. szakasz, csak ott, ahol jelezték]):

• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt és dokumentált emlő adenocarcinoma metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegséggel, amely nem alkalmas gyógyító reszekcióra
• ER-pozitív, HER2-pozitív emlőrák
• Korábbi előrehaladás a standard anti-HER2 terápiákra, amelyek közül az egyik trastuzumab és taxán alapú szisztémás terápia volt (beleértve a korai kezelést is, ha a kiújulás az adjuváns kezelés befejezését követő 6 hónapon belül jelentkezett), az egyik pedig HER2-célzó ADC volt. (pl. ado-trastuzumab emtansine vagy trastuzumab-deruxtecan) vagy egy HER2-t célzó TKI (pl. tucatinib, lapatinib, pirotinib vagy neratinib)
• A nők posztmenopauzális állapota
• Várható élettartam ≥3 hónap
• Reprezentatív tumorminta rendelkezésre állása, amely központi vizsgálattal alkalmas biomarker értékelésre
• Legfeljebb egy sor endokrin terápia megengedett haladó körülmények között, beleértve a fulvesztrantot is, ha több mint 28 nappal a randomizálás előtt adják, de az egyéb szelektív ösztrogénreceptor-degradáló (SERD) kizárásával
• 1. és 2. szakasz: Mérhető betegség (legalább egy céllézió) a RECIST v1.1 szerint
• 1. és 2. szakasz: A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% ECHO vagy MUGA vizsgálattal mérve
• 1. és 2. szakasz: Megfelelő hematológiai és végszervi működés
• 1. és 2. szakasz: Stabil antikoaguláns kezelés terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek számára

Bevonási kritériumok az 1. és 2. kohorszhoz (2. szakasz):

• Képesség a 2. stádiumú kezelés megkezdésére 3 hónapon belül azt követően, hogy elfogadhatatlan toxicitás, a betegség a vizsgáló által a RECIST v1.1 szerint meghatározott progressziója, vagy a vizsgáló által meghatározott klinikai előny elvesztése után, feltéve, hogy rendelkezésre áll a 2. szakasz rés, és a beteg megfelel 2. szakasz alkalmassági feltételei
• Az 1. stádium megszakítása után végzett biopsziából származó tumorminta rendelkezésre állása a gyógyszerek elfogadhatatlan toxicitása, a vizsgáló által a RECIST v1.1 szerint meghatározott progresszió vagy a vizsgáló által megállapított klinikai előny elvesztése miatt.

Kizárási kritériumok:

Általános kizárási kritériumok minden kezelési karra az 1. szakaszban, az 1. és 2. kohorszban (kivéve, ha csak

• Előzetes kezelés a protokollban meghatározott vizsgálati kezelések bármelyikével
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Az emlőrák szisztémás kezelése az 1. ciklust követő 2 héten belül, az 1. napon vagy a gyógyszer 5. felezési ideje az 1. ciklus 1. napja előtt
• Korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események, amelyek nem rendeződtek ≤1-es vagy annál jobb fokozatra, kivéve bármely fokozatú alopecia és ≤2-es fokozatú perifériás neuropátia
• Csak a vezérlőkarhoz használható
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belüli diagnosztizáláson kívüli jelentős sebészeti beavatkozás, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükségessége
• Az emlőrákon kívüli rosszindulatú daganat anamnézisében a szűrést megelőző 2 éven belül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites
• Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia
• Tünetekkel járó, kezeletlen vagy aktívan előrehaladó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok
• Leptomeningealis betegség története
• Aktív tuberkulózis
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia szűrése során
• Aktív szívbetegség vagy a kórtörténetben szereplő szívműködési zavar
• Pozitív HIV-teszt a szűréskor vagy a szűrés előtt bármikor
• Aktív hepatitis B vagy Hepatitis C vírusfertőzés
• Aktív gyulladásos bélbetegség, krónikus hasmenés, rövid bél szindróma vagy nagyobb felső gasztrointesztinális (GI) műtét, beleértve a gyomor reszekciót, amelyek potenciálisan befolyásolják az enterális felszívódást
• Ismert allergia vagy túlérzékenység bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy bármely segédanyagával szemben, amely egy kohorszra vonatkozik, a jelzettek szerint):
• Csak az 1. kohorsz: Ismert HER2-pozitív emlőrák
• Csak az 1. kohorsz: egyidejű hormonpótló terápia
• Csak az 1. kohorsz: Előzetes citotoxikus kemoterápiás kezelés áttétes emlőrák miatt (kivéve az egyetlen hatóanyagú kapecitabint, amely egyetlen terápiás vonalnak számít)
• Csak a 2. kohorsz: Légszomj nyugalomban előrehaladott rosszindulatú daganat szövődményei vagy egyéb, folyamatos oxigénterápiát igénylő betegség miatt
• Csak a 2. kohorsz: Jelenlegi krónikus napi kezelés (folyamatos több mint 3 hónapig) kortikoszteroidokkal (10 mg/nap metilprednizolon-ekvivalens dózis), az inhalációs szteroidok kivételével

További kizárási kritériumok a Giredestrant + Abemaciclib karra és a Giredestrant + Abemaciclib + Atezolizumab karra (1. kohorsz, 1. szakasz):

• Intersticiális tüdőbetegség vagy súlyos nehézlégzés nyugalomban vagy oxigénterápiát igényel
• A kórelőzményben a gyomort vagy a vékonybelet érintő nagy műtéti reszekció, vagy egy már meglévő krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményezett.
• Kardiovaszkuláris etiológiájú ájulás, kamrai aritmia vagy hirtelen szívmegállás a kórtörténetben

További kizárási kritériumok a Giredestrant + Ipatasertib karhoz (1. kohorsz, 1. szakasz):

• Előzetes kezelés Akt inhibitorral
• A gyógyszer lenyelésének képtelensége vagy felszívódási zavar, amely megváltoztatja a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódását
• ≥2 fokozatú, nem kontrollált vagy kezeletlen hypercholesterinaemia vagy hypertriglyceremia
• Inzulint igénylő 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus anamnézisében
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy szűrési QTcF >480 milliszekundum
• Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős
• Kezelés erős CYP3A4 induktorokkal és inhibitorokkal 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt

További kizárási kritériumok a Giredestrant + Inavolisib karhoz (1. kohorsz, 1. szakasz):

• Bármilyen PI3K-, Akt- vagy mTOR-gátlóval, vagy bármely olyan szerrel végzett előzetes kezelés, amelynek hatásmechanizmusa a PI3K/Akt/mTOR útvonal gátlása
• 2-es típusú cukorbetegség, amely a vizsgálatba való belépés időpontjában folyamatos szisztémás kezelést igényel; vagy bármely kórtörténetében 1-es típusú cukorbetegség szerepel
• Éhgyomri glükóz ≥126 mg/dl vagy ≥7,0 mmol/l és HbA1c ≥5,7%
• Bármilyen egyidejű szemészeti vagy intraokuláris állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint orvosi vagy sebészeti beavatkozást igényelne a vizsgálati időszak alatt az adott állapotból eredő látásvesztés megelőzésére vagy kezelésére
• Aktív gyulladásos vagy fertőző állapotok bármelyik szemben, vagy idiopátiás vagy autoimmun eredetű uveitis a kórtörténetben bármelyik szemben
• Tünetekkel járó aktív tüdőbetegség, beleértve a tüdőgyulladást
• Képtelenség megerősíteni a biomarker alkalmasságát a központi vérvizsgálat vagy a vér vagy daganatszövet lokális vizsgálata alapján, amely a protokollban meghatározott PIK3CA mutációk egyikét dokumentálja.

További kizárási kritériumok a Giredestrant + Ribociclib karhoz (1. kohorsz, 1. szakasz):

• Jelenleg a következő anyagok bármelyikét kapja a randomizálás előtti 7 napon belül: egyidejűleg szedett gyógyszerek, gyógynövény-kiegészítők és/vagy gyümölcsök, amelyek a CYP3A4/5 erős inhibitorai vagy induktorai, vagy olyan gyógyszerek, amelyeknek szűk terápiás ablaka van, és túlnyomórészt a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. 5
• Jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kapott vagy kapott ≤ 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• A gyomor-bél traktus működésének károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális vizsgálati kezelések felszívódását

További kizárási kritériumok a Giredestrant + Samuraciclib karhoz (1. kohorsz, 1. szakasz):

• Előzetes kezelés mTOR inhibitorral
• Szisztémás kortikoszteroidok bevétele (>10 mg prednizon/nap vagy azzal egyenértékű dózisban) a szamuraciklib első adagja előtt 14 napon belül
• Aktív vérzéses diathesis
• Anamnézisben szereplő hemolitikus anémia vagy csontvelő aplasia
• Élő vírus elleni védőoltás kézhezvétele a tervezett kezelés megkezdését követő 28 napon belül

További kizárási kritériumok a Giredestrant + atezolizumab tartalmú fegyverekhez (1. kohorsz, 1. szakasz):

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb)
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékei vagy rekombináns humán antitestei iránti ismert túlérzékenység
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
• Terhes vagy szoptat, vagy teherbe kíván esni az atezolizumab vizsgálati kezelés alatt vagy 5 hónapon belül

További kizárási kritériumok Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclib kar esetén (2. kohorsz, 1. szakasz):

• Intersticiális tüdőbetegség vagy súlyos nehézlégzés
• A kórelőzményben a gyomor vagy a vékonybél kiterjedt sebészeti reszekciója, korábban fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményezett, vagy olyan állapot, amely jelentősen megváltoztathatja a szájon át végzett vizsgálati kezelések felszívódását
• Kardiovaszkuláris etiológiájú ájulás, kamrai aritmia vagy hirtelen szívmegállás a kórtörténetben

További kizárási kritériumok Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib kar esetén (2. kohorsz, 1. szakasz):

• Jelenleg a következő anyagok bármelyikét kapja a randomizálás előtti 7 napon belül: Egyidejűleg szedett gyógyszerek, gyógynövény-kiegészítők és/vagy gyümölcsök, amelyek a CYP3A4/5 erős inhibitorai vagy induktorai, vagy olyan gyógyszerek, amelyek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek és túlnyomórészt a CYP3A4/ 5
• A kórelőzményben a gyomor vagy a vékonybél kiterjedt sebészeti reszekciója, korábban fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményezett, vagy olyan állapot, amely jelentősen megváltoztathatja a szájon át végzett vizsgálati kezelések felszívódását
• Intersticiális tüdőbetegség vagy súlyos nehézlégzés