En undersøgelse, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​flere behandlingskombinationer hos deltagere med brystkræft

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for kohorte 1 (trin 1 [og trin 2, kun hvor angivet]):

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Dokumenteret østrogenreceptor-positiv (ER+) tumor
• Patienter, for hvem endokrin behandling anbefales, og behandling med cytotoksisk kemoterapi er ikke indiceret på tidspunktet for indtræden i undersøgelsen i henhold til nationale eller lokale behandlingsretningslinjer
• Radiologisk/objektiv evidens for recidiv eller progression efter den seneste systemiske behandling for brystkræft
• Sygdomsprogression under eller efter første- eller andenlinjes hormonbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom (bemærk: mindst én behandlingslinje skal have indeholdt en CDK4/6i administreret i mindst 8 uger før sygdomsprogression).
• Postmenopausal status for kvinder
• Forventet levetid ≥3 måneder
• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve, der er egnet til biomarkørevaluering via central test
• Forudgående fulvestrantbehandling er tilladt
• Trin 1 og 2: Målbar sygdom (mindst én mållæsion) i henhold til RECIST v1.1
• Trin 1 og 2: Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion
• Trin 1 og 2: Stabilt antikoagulerende regime til patienter, der får terapeutisk antikoagulering

Inklusionskriterier for kohorte 2 (trin 1 [og trin 2, kun hvor angivet]):

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Histologisk eller cytologisk bekræftet og dokumenteret adenokarcinom i brystet med metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende resektion
• ER-positiv, HER2-positiv brystkræft
• Tidligere progression til standardbehandling anti-HER2-behandlinger, hvoraf den ene var en trastuzumab- og-taxan-baseret systemisk behandling (inklusive i de tidlige rammer, hvis recidiv opstod inden for 6 måneder efter endt adjuverende behandling), og en var en HER2-målrettet ADC (f.eks. ado-trastuzumab emtansin eller trastuzumab-deruxtecan) eller en HER2-målrettet TKI (f.eks. tucatinib, lapatinib, pyrotinib eller neratinib)
• Postmenopausal status for kvinder
• Forventet levetid ≥3 måneder
• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve, der er egnet til biomarkørevaluering via central test
• Op til én linje af endokrin terapi i avanceret indstilling tilladt, inklusive fulvestrant, hvis det gives mere end 28 dage før randomisering, men eksklusive andre selektive østrogenreceptornedbrydende stoffer (SERD'er)
• Trin 1 og 2: Målbar sygdom (mindst én mållæsion) i henhold til RECIST v1.1
• Trin 1 og 2: Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % målt ved ECHO- eller MUGA-scanninger
• Trin 1 og 2: Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion
• Trin 1 og 2: Stabilt antikoagulerende regime til patienter, der får terapeutisk antikoagulering

Inklusionskriterier for kohorte 1 og 2 (trin 2):

• Evne til at påbegynde trin 2-behandling inden for 3 måneder efter at have oplevet uacceptabel toksicitet, sygdomsprogression som bestemt af investigator i henhold til RECIST v1.1 eller tab af klinisk fordel som bestemt af investigator, forudsat at et trin 2 slot er tilgængeligt, og patienten opfylder berettigelseskriterier for trin 2
• Tilgængeligheden af ​​en tumorprøve fra en biopsi udført efter seponering af trin 1 på grund af uacceptabel toksicitet over for lægemidler, sygdomsprogression som bestemt af investigator i henhold til RECIST v1.1 eller tab af klinisk fordel som bestemt af investigator

Ekskluderingskriterier:

Generelle eksklusionskriterier for alle behandlingsarme i trin 1, kohorte 1 og 2 (medmindre kun

• Forudgående behandling med nogen af ​​de protokolspecificerede undersøgelsesbehandlinger
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Systemisk behandling af brystkræft inden for 2 uger efter cyklus 1, dag 1 eller 5 halveringstider af lægemidlet før cyklus 1, dag 1
• Uønskede hændelser fra tidligere anti-cancerbehandling, som ikke er løst til grad ≤1 eller bedre, med undtagelse af alopeci af enhver grad og grad ≤2 perifer neuropati
• Kun berettiget til kontrolarmen
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Anamnese med anden malignitet end brystkræft inden for 2 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi
• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografiskanning
• Aktiv hjertesygdom eller historie med hjertedysfunktion
• Positiv HIV-test ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt før screening
• Aktiv Hepatitis B- eller Hepatitis C-virusinfektion
• Aktiv inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré, kort tarmsyndrom eller større øvre gastrointestinale (GI) operationer, herunder gastrisk resektion, der potentielt påvirker den enterale absorption
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af deres hjælpestoffer gældende for en kohorte, som angivet):
• Kun kohorte 1: Kendt HER2-positiv brystkræft
• Kun kohorte 1: Samtidig hormonbehandling
• Kun kohorte 1: Tidligere behandling med cytotoksisk kemoterapi for metastatisk brystkræft (med undtagelse af enkeltstof capecitabin, som tæller som en enkelt behandlingslinje)
• Kun kohorte 2: Dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller anden sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling
• Kun kohorte 2: Nuværende kronisk daglig behandling (kontinuerlig i >3 måneder) med kortikosteroider (dosis på 10 mg/dag methylprednisolonækvivalent), ekskl. inhalerede steroider

Yderligere ekskluderingskriterier for Giredestrant + Abemaciclib-armen og Giredestrant + Abemaciclib + Atezolizumab-armen (kohorte 1, trin 1):

• Interstitiel lungesygdom eller svær dyspnø i hvile eller kræver iltbehandling
• Anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré
• Anamnese med synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi eller pludseligt hjertestop

Yderligere ekskluderingskriterier for Giredestrant + Ipatasertib-arm (kohorte 1, trin 1):

• Forudgående behandling med en Akt-hæmmer
• Manglende evne til at sluge medicin eller malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin
• Grad ≥2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi eller hypertriglycæmi
• Anamnese med type 1 eller type 2 diabetes mellitus, der kræver insulin
• Medfødt langt QT-syndrom eller screening QTcF >480 millisekunder
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som er klinisk signifikant efter investigators mening
• Behandling med stærke CYP3A4-inducere og -hæmmere inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af forsøgslægemidlet

Yderligere ekskluderingskriterier for Giredestrant + Inavolisib-arm (kohorte 1, trin 1):

• Forudgående behandling med enhver PI3K-, Akt- eller mTOR-hæmmer eller ethvert middel, hvis virkningsmekanisme er at hæmme PI3K/Akt/mTOR-vejen
• Type 2-diabetes, der kræver løbende systemisk behandling på tidspunktet for studiestart; eller enhver historie med type 1-diabetes
• Fastende glukose ≥126 mg/dL eller ≥7,0 mmol/L og HbA1c ≥5,7 %
• Enhver samtidig okulær eller intraokulær tilstand, der efter investigatorens mening ville kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb i undersøgelsesperioden for at forhindre eller behandle synstab, der måtte være et resultat af denne tilstand
• Aktive inflammatoriske eller infektiøse tilstande i enten øjet eller historie med idiopatisk eller autoimmun-associeret uveitis i begge øjne
• Symptomatisk aktiv lungesygdom, herunder pneumonitis
• Manglende evne til at bekræfte berettigelse til biomarkører baseret på gyldige resultater fra enten central test af blod eller lokal test af blod eller tumorvæv, der dokumenterer en af ​​de protokoldefinerede PIK3CA-mutationer

Yderligere ekskluderingskriterier for Giredestrant + Ribociclib-arm (kohorte 1, trin 1):

• Modtager i øjeblikket et af følgende stoffer inden for 7 dage før randomisering: samtidig medicin, urtetilskud og/eller frugter, der er kendt som stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/ 5
• Modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤2 uger før start af forsøgsbehandling
• Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​de orale forsøgsbehandlinger

Yderligere ekskluderingskriterier for Giredestrant + Samuraciclib-arm (kohorte 1, trin 1):

• Forudgående behandling med mTOR-hæmmer
• Modtagelse af systemiske kortikosteroider (i en dosis >10 mg prednison/dag eller tilsvarende) inden for 14 dage før den første dosis af samuraciclib
• Aktive blødende diateser
• Anamnese med hæmolytisk anæmi eller marvaplasi
• Modtagelse af en levende virusvaccination inden for 28 dage eller mindre efter planlagt behandlingsstart

Yderligere ekskluderingskriterier for arme indeholdende Giredestrant + Atezolizumab (kohorte 1, trin 1):

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler inden for 4 uger eller 5 lægemiddel-elimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder for atezolizumab

Yderligere ekskluderingskriterier for Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclib-arm (kohorte 2, trin 1):

• Interstitiel lungesygdom eller svær dyspnø
• Anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré, eller en tilstand, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​de orale forsøgsbehandlinger
• Anamnese med synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi eller pludseligt hjertestop

Yderligere ekskluderingskriterier for Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib-arm (kohorte 2, trin 1):

• Modtager i øjeblikket et af følgende stoffer inden for 7 dage før randomisering: Samtidig medicin, naturlægemidler og/eller frugter, der er kendt som stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/ 5
• Anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré, eller en tilstand, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​de orale forsøgsbehandlinger
• Interstitiel lungesygdom eller svær dyspnø