Uno studio che valuta l'efficacia e la sicurezza delle combinazioni di trattamenti multipli nei partecipanti con cancro al seno

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per la coorte 1 (fase 1 [e fase 2, solo dove indicato]):

• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Tumore documentato positivo al recettore degli estrogeni (ER+).
• Pazienti per i quali è raccomandata la terapia endocrina e il trattamento con chemioterapia citotossica non è indicato al momento dell'ingresso nello studio, come da linee guida terapeutiche nazionali o locali
• Evidenza radiologica/obiettiva di recidiva o progressione dopo la più recente terapia sistemica per carcinoma mammario
• Progressione della malattia durante o dopo la terapia ormonale di prima o seconda linea per malattia localmente avanzata o metastatica (nota: almeno una linea di terapia deve contenere un CDK4/6i somministrato per un minimo di 8 settimane prima della progressione della malattia).
• Stato postmenopausale per le donne
• Aspettativa di vita ≥3 mesi
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo adatto alla valutazione dei biomarcatori tramite test centrale
• È consentita una precedente terapia con fulvestrant
• Stadi 1 e 2: malattia misurabile (almeno una lesione target) secondo RECIST v1.1
• Stadi 1 e 2: Adeguata funzionalità ematologica e d'organo
• Fasi 1 e 2: regime anticoagulante stabile per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici

Criteri di inclusione per la coorte 2 (fase 1 [e fase 2, solo dove indicato]):

• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Adenocarcinoma della mammella istologicamente o citologicamente confermato e documentato con malattia metastatica o localmente avanzata non suscettibile di resezione curativa
• Cancro al seno ER-positivo, HER2-positivo
• Precedente progressione verso terapie anti-HER2 standard di cura, di cui una era una terapia sistemica a base di trastuzumab e taxano (incluso nel contesto precoce se la recidiva si è verificata entro 6 mesi dal termine della terapia adiuvante) e una era un ADC mirato a HER2 (ad es., ado-trastuzumab emtansine o trastuzumab-deruxtecan) o un TKI mirato a HER2 (ad es., tucatinib, lapatinib, pyrotinib o neratinib)
• Stato postmenopausale per le donne
• Aspettativa di vita ≥3 mesi
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo adatto alla valutazione dei biomarcatori tramite test centrale
• È consentita fino a una linea di terapia endocrina nel setting avanzato, incluso fulvestrant se somministrato più di 28 giorni prima della randomizzazione, ma esclusi altri degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD)
• Stadi 1 e 2: malattia misurabile (almeno una lesione target) secondo RECIST v1.1
• Stadi 1 e 2: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≥50% misurata mediante scansioni ECHO o MUGA
• Stadi 1 e 2: Adeguata funzionalità ematologica e d'organo
• Fasi 1 e 2: regime anticoagulante stabile per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici

Criteri di inclusione per le coorti 1 e 2 (fase 2):

• Capacità di iniziare il trattamento di Fase 2 entro 3 mesi dopo aver manifestato tossicità inaccettabile, progressione della malattia come stabilito dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1 o perdita di beneficio clinico come determinato dallo sperimentatore, a condizione che sia disponibile uno slot di Fase 2 e il paziente soddisfi criteri di ammissibilità per la fase 2
• Disponibilità di un campione di tumore da una biopsia eseguita dopo l'interruzione della Fase 1 a causa di tossicità inaccettabile ai farmaci, progressione della malattia come determinato dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1 o perdita di beneficio clinico come determinato dallo sperimentatore

Criteri di esclusione:

Criteri generali di esclusione per tutti i bracci di trattamento nella fase 1, coorti 1 e 2 (a meno che solo

• Trattamento precedente con uno qualsiasi dei trattamenti dello studio specificati dal protocollo
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento sistemico per il carcinoma mammario entro 2 settimane dal ciclo 1, giorno 1 o 5 emivite del farmaco prima del ciclo 1, giorno 1
• Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti a Grado ≤1 o migliore, ad eccezione dell'alopecia di qualsiasi grado e della neuropatia periferica di Grado ≤2
• Idoneo solo per il braccio di controllo
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Storia di tumori maligni diversi dal carcinoma mammario nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
• Dolore incontrollato correlato al tumore
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva
• Storia della malattia leptomeningea
• Tubercolosi attiva
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace di screening
• Malattia cardiaca attiva o anamnesi di disfunzione cardiaca
• Test HIV positivo allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening
• Infezione attiva da virus dell'epatite B o dell'epatite C
• Malattia infiammatoria intestinale attiva, diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto o chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale superiore (GI), compresa la resezione gastrica, che possono influenzare l'assorbimento enterale
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti applicabile a una coorte, come indicato):
• Solo coorte 1: carcinoma mammario HER2 positivo noto
• Solo coorte 1: terapia ormonale sostitutiva concomitante
• Solo coorte 1: precedente trattamento con chemioterapia citotossica per carcinoma mammario metastatico (ad eccezione della capecitabina a singolo agente, che conterà come una singola linea di terapia)
• Solo coorte 2: dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumore maligno avanzato o altra malattia che richiede ossigenoterapia continua
• Solo coorte 2: attuale trattamento quotidiano cronico (continuo per > 3 mesi) con corticosteroidi (dose di 10 mg/die di metilprednisolone equivalente), esclusi gli steroidi per via inalatoria

Criteri di esclusione aggiuntivi per braccio Giredestrant + Abemaciclib e braccio Giredestrant + Abemaciclib + Atezolizumab (Coorte 1, Stadio 1):

• Malattia polmonare interstiziale o grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia
• Anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale
• Storia di sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare o arresto cardiaco improvviso

Ulteriori criteri di esclusione per il braccio Giredestrant + Ipatasertib (coorte 1, stadio 1):

• Precedente trattamento con un inibitore di Akt
• Incapacità di deglutire i farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale
• Ipercolesterolemia o ipertrigliceremia di grado ≥2 non controllata o non trattata
• Storia di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 che richiede insulina
• Sindrome congenita del QT lungo o screening QTcF >480 millisecondi
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anomalo clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore
• Trattamento con forti induttori e inibitori del CYP3A4 entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio

Ulteriori criteri di esclusione per il braccio Giredestrant + Inavolisib (coorte 1, stadio 1):

• Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di PI3K, Akt o mTOR o qualsiasi agente il cui meccanismo d'azione è quello di inibire la via PI3K/Akt/mTOR
• Diabete di tipo 2 che richiede un trattamento sistemico in corso al momento dell'ingresso nello studio; o qualsiasi storia di diabete di tipo 1
• Glicemia a digiuno ≥126 mg/dL o ≥7,0 mmol/L e HbA1c ≥5,7%
• Qualsiasi condizione oculare o intraoculare concomitante che, a parere dello sperimentatore, richiederebbe un intervento medico o chirurgico durante il periodo di studio per prevenire o trattare la perdita della vista che potrebbe derivare da tale condizione
• Condizioni infiammatorie o infettive attive in entrambi gli occhi o anamnesi di uveite idiopatica o autoimmune associata in entrambi gli occhi
• Malattia polmonare attiva sintomatica, inclusa la polmonite
• Incapacità di confermare l'idoneità del biomarcatore sulla base di risultati validi da analisi centralizzate del sangue o analisi locali del sangue o del tessuto tumorale che documentano una delle mutazioni PIK3CA definite dal protocollo

Ulteriori criteri di esclusione per il braccio Giredestrant + Ribociclib (Coorte 1, Fase 1):

• Riceve attualmente una delle seguenti sostanze nei 7 giorni precedenti la randomizzazione: farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta noti come forti inibitori o induttori del CYP3A4/5 o farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/ 5
• Attualmente riceve o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei trattamenti di prova orali

Ulteriori criteri di esclusione per il braccio Giredestrant + Samuraciclib (Coorte 1, Fase 1):

• Precedente trattamento con inibitore mTOR
• Assunzione di corticosteroidi sistemici (a una dose >10 mg di prednisone/giorno o equivalente) entro 14 giorni prima della prima dose di samuraciclib
• Diatesi emorragiche attive
• Storia di anemia emolitica o aplasia midollare
• Ricezione di una vaccinazione con virus vivo entro 28 giorni o meno dall'inizio del trattamento pianificato

Criteri di esclusione aggiuntivi per i bracci contenenti Giredestrant + Atezolizumab (Coorte 1, Fase 1):

• Attivo o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti delle cellule ovariche di criceto cinese o agli anticorpi umani ricombinanti
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi per atezolizumab

Ulteriori criteri di esclusione per braccio Giredestrant + PH FDC SC + Abemaciclib (coorte 2, stadio 1):

• Malattia polmonare interstiziale o grave dispnea
• Anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale o una condizione che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei trattamenti di prova orale
• Storia di sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare o arresto cardiaco improvviso

Ulteriori criteri di esclusione per braccio Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib (coorte 2, stadio 1):

• Riceve attualmente una delle seguenti sostanze nei 7 giorni precedenti la randomizzazione: farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta noti come forti inibitori o induttori del CYP3A4/5 o farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/ 5
• Anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale o una condizione che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei trattamenti di prova orale
• Malattia polmonare interstiziale o grave dispnea