Utilisation d'agents sénolytiques et anti-fibrotiques pour améliorer l'effet bénéfique des cellules souches de la moelle osseuse pour l'arthrose

Critère d'intégration:

1. Capacité à donner personnellement un consentement éclairé (le consentement par l'intermédiaire d'un représentant légalement autorisé ne sera pas accepté) et qui sont disposés à se conformer à toutes les procédures et évaluations liées à l'étude ;
2. Entre 40 et 85 ans ;
3. Personnes ambulatoires souffrant d'arthrose (OA) d'au moins un genou (grade Kellgren-Lawrence II-IV);
4. Douleur de base de 3 à 10 points sur le genou cible et différence de douleur d'au moins -2 points sur le genou controlatéral, comme en témoigne le pire score de douleur (sur l'échelle d'évaluation numérique à 11 points) de la semaine précédente.

Critère d'exclusion:

Chirurgies, procédures et/ou traitements antérieurs ou prévus du genou :

1. Chirurgie planifiée sur le genou controlatéral ou cible à tout moment pendant la période d'étude, y compris la posologie et le suivi ;
2. Dans les 6 mois suivant la signature du consentement éclairé, a reçu une arthroscopie diagnostique du genou cible ou une chirurgie arthroscopique (y compris une microfracture et une méniscectomie) sur le genou cible ;
3. Dans les 12 semaines suivant la signature du consentement éclairé, a reçu un traitement intra-articulaire du genou cible avec des stéroïdes ou des dérivés d'acide hyaluronique ;

4. Antécédents d'arthroplastie totale ou partielle du genou cible. Une arthroplastie partielle ou totale du genou controlatéral est acceptable tant que la chirurgie a été réalisée au moins 6 mois avant l'inscription et que le genou opéré est asymptomatique ;

   Conditions médicales, chirurgies et/ou procédures actuelles et/ou antérieures :

5. Dans les 2 ans suivant la signature du consentement éclairé, antécédents de troubles sanguins actifs (c.-à-d. TVP, coagulation sanguine chronique, hémophilie, leucémie, myélome, etc.); ou malignité active de tout type ou antécédent de malignité (à l'exception des sujets ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité) ;
6. Diagnostic actuel de fibromyalgie basé sur les critères ACR ;
7. Antécédents de diabète sucré selon les critères de l'American Diabetes Association, ou sujets précédemment diagnostiqués comme diabétiques par un médecin qualifié (American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2016);
8. Toute maladie auto-immune systémique active connue ou suspectée (à l'exception du vitiligo, de l'hypothyroïdie auto-immune résiduelle nécessitant uniquement un remplacement hormonal, du psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique pendant deux ans, des affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe) ou tout antécédent de l'arthrite inflammatoire systémique telle que la spondylarthrite psoriasique, rhumatoïde, ankylosante ou l'arthrite réactive;
9. Dans les 6 mois suivant la signature du consentement éclairé, a subi des procédures régénératives de l'articulation du genou, y compris, mais sans s'y limiter, des injections de plasma riche en plaquettes, une greffe de cellules souches mésenchymateuses, une greffe de chondrocytes autologues ou une mosaïcplastie ;
10. Antécédents actuels ou antérieurs d'autres maladies articulaires, y compris, mais sans s'y limiter, la dysplasie articulaire, l'arthropathie induite par les cristaux (telle que la goutte ou la maladie par dépôt de pyrophosphate de calcium mise en évidence par des moyens cliniques et/ou radiographiques), l'ostéonécrose aseptique, l'acromégalie, la maladie de Paget, la maladie d'Ehlers- Syndrome de Danlos, maladie de Gaucher, syndrome de Stickler, infection articulaire, hémochromatose ou arthropathie neuropathique de toute cause ;
11. Toute condition médicale, y compris les résultats de laboratoire ou les antécédents médicaux ou dans les évaluations de base, qui (de l'avis de l'investigateur principal ou de sa personne désignée), constitue un risque ou une contre-indication à la participation à l'étude ou qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, l'évaluation des paramètres ou empêcher le sujet de participer pleinement à tous les aspects de l'étude ;
12. Les femmes qui allaitent un enfant, sont enceintes ou envisagent de devenir enceintes pendant le dosage du médicament à l'étude ;
13. Les hommes qui ne souhaitent pas s'abstenir d'avoir des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer sans utiliser de protection contraceptive par l'une ou l'autre des parties pendant le dosage du médicament à l'étude ;

14. Impossible de subir en toute sécurité une IRM basée sur le dépistage de sécurité IRM (par exemple, en raison d'un appareil/implant incompatible, d'une claustrophobie sévère, d'un IMC supérieur à 40 kg/m2 ou d'une taille dépassant les limites de l'équipement IRM (bobine et portique) ;

    Médicaments et suppléments actuels et/ou antérieurs :

15. Prendre des médicaments qui affectent l'activité de l'insuline, y compris la metformine ou l'acarbose dans la semaine suivant la signature du consentement éclairé ;
16. Prend actuellement du losartan ou de la fisétine, allergie à tout ingrédient actif ou inactif du losartan ou de la fisétine, et/ou prend actuellement des médicaments avec une interaction connue du losartan ou de la fisétine ;
17. Dans les 3 mois suivant la signature du consentement éclairé, avoir pris des agents sénolytiques, notamment : Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine ou Navitoclax ;

18. Sujets avec l'un des statuts de drogue/médicament suivants :

    1. Prend actuellement du losartan ;
    2. Prend actuellement de la warfarine ou des anticoagulants apparentés ;
    3. Prend actuellement du lithium ;
    4. Analgésiques opioïdes pris au cours des 8 dernières semaines et ne sont pas disposés à interrompre ces médicaments pendant la durée de l'étude ;
    5. Agents sénolytiques pris au cours des 3 derniers mois et ne sont pas disposés à interrompre ces médicaments pendant la durée de l'étude, y compris : Fisétine, Quercétine, Lutéoline, Dasatinib, Piperlongumine ou Navitoclax ;
    6. Médicaments qui induisent un stress cellulaire important et ne sont pas disposés à interrompre ces médicaments pendant la durée de l'étude, y compris les agents alkylants, les anthracyclines, les platines, d'autres médicaments de chimiothérapie ;
    7. Sujets prenant les autres médicaments suivants s'ils ne peuvent pas être détenus (par l'investigateur principal) pendant au moins 2 jours avant et pendant l'administration de Fisetin :

    cyclosporine, tacrolimus, répaglinide et bosentan.

19. Prendre un glucocorticoïde dans le mois suivant la signature du consentement éclairé ;
20. Dans les 8 semaines suivant la signature du consentement éclairé, a utilisé des analgésiques opioïdes et n'est pas disposé à interrompre ces médicaments pendant la durée de l'étude ;
21. Dans les 3 mois suivant la signature du consentement éclairé, a reçu un traitement anticonvulsivant, des doses pharmacologiques d'hormones thyroïdiennes (provoquant une baisse de l'hormone stimulant la thyroïde en dessous de la normale), une supplémentation en calcium > 1200 mg/j ;
22. Dans les 12 mois précédant la signature du consentement éclairé, reçu tout médicament affectant le remodelage osseux, y compris : corticostéroïdes (> 3 mois à tout moment ou > 10 jours, traitement par œstrogènes (E) ou traitement avec un modulateur sélectif des récepteurs E, ou tériparatide ;
23. Incapacité à tolérer les médicaments oraux ;
24. Quantité insuffisante de BMA collectée pour répondre aux besoins du patient, de ProofPoint Biologics et/ou du laboratoire SPRI.

Modification du comportement - Les participants seront informés du risque d'une consommation excessive de caféine. Les participants seront encouragés à réduire l'utilisation de 50 % avant et pendant les jours de dosage de Fisetin. En raison de l'interaction médicamenteuse, les sujets peuvent ne pas éliminer correctement la caféine de leur système/comme d'habitude.