Brug af senolytiske og anti-fibrotiske midler til at forbedre den gavnlige virkning af knoglemarvsstamceller til slidgigt

Inklusionskriterier:

1. Evne til personligt at give informeret samtykke (samtykke via juridisk autoriseret repræsentant vil ikke blive accepteret), og som er villige til at overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer og vurderinger;
2. mellem 40 og 85 år;
3. Ambulante personer med slidgigt (OA) i mindst ét ​​knæ (Kellgren-Lawrence grad II-IV);
4. Baseline smerter på 3-10 point på målknæet og en smerteforskel på mindst -2 point på det kontralaterale knæ som vist ved den værste smertescore (på 11-punkts Numeric Rating Scale) for den foregående uge.

Ekskluderingskriterier:

Tidligere eller planlagte knæoperationer, procedurer og/eller behandlinger:

1. Planlagt operation på enten det kontralaterale eller målknæ på et hvilket som helst tidspunkt i undersøgelsesperioden inklusive dosering og opfølgning;
2. Inden for 6 måneder efter underskrivelse har informeret samtykke modtaget diagnostisk artroskopi af målknæet eller artroskopisk kirurgi (inklusive mikrofraktur og meniskektomi) på målknæet;
3. Inden for 12 uger efter underskrivelse har informeret samtykke modtaget intraartikulær behandling af målknæet med steroider eller hyaluronsyrederivater;

4. Anamnese med tidligere total eller delvis artroplastik i målknæet. Delvis eller total artroplastik i det kontralaterale knæ er acceptabel, så længe operationen blev udført mindst 6 måneder før indskrivning, og det operative knæ er asymptomatisk;

   Nuværende og/eller tidligere medicinske tilstande, operationer og/eller procedurer:

5. Inden for 2 år efter underskrivelse af informeret samtykke historie om aktive blodsygdomme (dvs. DVT'er, kronisk blodkoagulering, hæmofili, leukæmi, myelom osv.); eller aktiv malignitet af enhver type eller historie med en malignitet (med undtagelse af forsøgspersoner med en historie med behandlet basal- eller pladecellekarcinom);
6. Nuværende diagnose af fibromyalgi baseret på ACR-kriterier;
7. Anamnese med diabetes mellitus i henhold til American Diabetes Associations kriterier, eller personer, der tidligere er diagnosticeret af en kvalificeret læge som havende diabetes (American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2016);
8. Enhver aktiv kendt eller formodet systemisk autoimmun sygdom (undtagen vitiligo, resterende autoimmun hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling i to år, tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger) eller nogen historie med en systemisk inflammatorisk arthritis, såsom psoriatisk, rheumatoid, ankyloserende spondylitis eller reaktiv arthritis;
9. Inden for 6 måneder efter underskrivelse har informeret samtykke gennemgået regenerative knæledsprocedurer, herunder, men ikke begrænset til, blodpladerige plasmainjektioner, mesenkymal stamcelletransplantation, autolog chondrocyttransplantation eller mosaikplastik;
10. Aktuel eller tidligere historie med andre ledsygdomme, herunder men ikke begrænset til leddysplasi, krystal-induceret artropati (såsom gigt eller calciumpyrofosfat-aflejringssygdom påvist ved kliniske og/eller radiografiske midler), aseptisk osteonekrose, akromegali, Pagets sygdom, Ehlers- Danlos syndrom, Gauchers sygdom, Stickler syndrom, ledinfektion, hæmokromatose eller neuropatisk artropati af enhver årsag;
11. Enhver medicinsk tilstand, herunder fund i laboratorie- eller sygehistorien eller i baseline-vurderingerne, der (efter den primære efterforskers eller dennes udpegede mening) udgør en risiko eller kontraindikation for deltagelse i undersøgelsen, eller som kan forstyrre undersøgelsens gennemførelse, endepunktsevaluering eller forhindre forsøgspersonen i at deltage fuldt ud i alle aspekter af undersøgelsen;
12. Kvinder, der ammer et barn, er gravide eller planlægger at blive gravide under studiemedicinsdosering;
13. Mænd, der ikke ønsker at afholde sig fra sex med kvinder i den fødedygtige alder uden brug af svangerskabsforebyggende beskyttelse af nogen af ​​parterne under dosering af undersøgelseslægemiddel;

14. Ude af stand til sikkert at gennemgå en MR baseret på MR-sikkerhedsscreening (f.eks. på grund af inkompatibel enhed/implantat, svær klaustrofobi, BMI større end 40 kg/m2 eller størrelse, der overstiger grænserne for MR-udstyret (spole og portal);

    Nuværende og/eller tidligere medicin og kosttilskud:

15. Indtagelse af medicin, der påvirker insulinaktivitet, inklusive Metformin eller Acarbose inden for 1 uge efter at have underskrevet informeret samtykke;
16. Tager i øjeblikket Losartan eller Fisetin, allergi over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i Losartan eller Fisetin og/eller tager i øjeblikket medicin med kendt Losartan- eller Fisetin-interaktion;
17. Inden for 3 måneder efter underskrivelse af informeret samtykke er der taget senolytiske midler, herunder: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine eller Navitoclax;

18. Forsøgspersoner med en af ​​følgende lægemiddel-/medicinstatusser:

    1. Tager i øjeblikket Losartan;
    2. Tager i øjeblikket Warfarin eller relaterede antikoagulantia;
    3. Tager i øjeblikket lithium;
    4. Opioidanalgetika taget inden for de sidste 8 uger og er ikke villige til at seponere disse medikamenter gennem undersøgelsens varighed;
    5. Senolytiske midler taget inden for de sidste 3 måneder og er ikke villige til at seponere disse medikamenter i løbet af undersøgelsen, herunder: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine eller Navitoclax;
    6. Lægemidler, der inducerer betydelig cellulær stress og ikke er villige til at afbryde disse medikamenter gennem undersøgelsens varighed, herunder alkylerende midler, antracykliner, platiner, andre kemoterapilægemidler;
    7. Forsøgspersoner, der tager følgende andre lægemidler, hvis de ikke kan holdes tilbage (ifølge den primære efterforsker) i mindst 2 dage før og under administration af Fisetin:

    cyclosporin, tacrolimus, repaglinid og bosentan.

19. Indtagelse af et glukokortikoid inden for 1 måned efter at have underskrevet informeret samtykke;
20. Inden for 8 uger efter underskrivelse har informeret samtykke brugt opioidanalgetika og er ikke villige til at seponere disse medikamenter i løbet af undersøgelsen;
21. Inden for 3 måneder efter underskrivelse af informeret samtykke har modtaget antikonvulsiv behandling, farmakologiske doser af thyreoideahormon (forårsager nedgang af thyreoideastimulerende hormon under det normale), calciumtilskud på > 1200 mg/d;
22. Inden for de 12 måneder forud for underskrivelsen af ​​informeret samtykke modtog enhver medicin, der påvirker knogleomsætningen, herunder: adrenokortikosteroider (> 3 måneder til enhver tid eller > 10 dage, østrogen (E) behandling eller behandling med en selektiv E-receptormodulator eller teriparatid;
23. Manglende evne til at tolerere oral medicin;
24. Utilstrækkelig mængde BMA indsamlet til at opfylde behovene hos patienten, ProofPoint Biologics og/eller SPRI-laboratoriet.

Adfærdsændring - Deltagerne vil blive informeret om risikoen for overdreven koffeinforbrug. Deltagerne vil blive opfordret til at reducere brugen med 50 % før og under Fisetin-doseringsdagene. På grund af lægemiddelinteraktion kan forsøgspersonerne muligvis ikke fjerne koffeinen fra deres system ordentligt/som sædvanligt.