Uso de agentes senolíticos y antifibróticos para mejorar el efecto beneficioso de las células madre de la médula ósea para la osteoartritis

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para dar personalmente el consentimiento informado (no se aceptará el consentimiento a través de un representante legalmente autorizado) y que esté dispuesto a cumplir con todos los procedimientos y evaluaciones relacionados con el estudio;
2. Entre 40 y 85 años de edad;
3. Personas ambulatorias con osteoartritis (OA) de al menos una rodilla (Kellgren-Lawrence grado II-IV);
4. Dolor inicial de 3 a 10 puntos en la rodilla objetivo y un diferencial de dolor de al menos -2 puntos en la rodilla contralateral, como lo muestra la peor puntuación de dolor (en la escala de calificación numérica de 11 puntos) de la semana anterior.

Criterio de exclusión:

Cirugías, procedimientos y/o tratamientos de rodilla previos o planificados:

1. Cirugía planificada en la rodilla contralateral o de destino en cualquier momento durante el período del Estudio, incluida la dosificación y el seguimiento;
2. Dentro de los 6 meses posteriores a la firma del consentimiento informado ha recibido artroscopia de diagnóstico de la rodilla objetivo o cirugía artroscópica (incluidas microfractura y meniscectomía) en la rodilla objetivo;
3. Dentro de las 12 semanas posteriores a la firma del consentimiento informado ha recibido tratamiento intraarticular de la rodilla objetivo con esteroides o derivados del ácido hialurónico;

4. Antecedentes de artroplastia total o parcial previa en la rodilla diana. La artroplastia parcial o total en la rodilla contralateral es aceptable siempre que la cirugía se haya realizado al menos 6 meses antes de la inscripción y la rodilla operada esté asintomática;

   Condiciones médicas, cirugías y/o procedimientos actuales y/o anteriores:

5. Dentro de los 2 años posteriores a la firma del consentimiento informado antecedentes de trastornos sanguíneos activos (es decir, TVP, coagulación sanguínea crónica, hemofilia, leucemia, mieloma, etc.); o malignidad activa de cualquier tipo o antecedentes de malignidad (con la excepción de sujetos con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas tratado);
6. Diagnóstico actual de fibromialgia basado en los criterios ACR;
7. Antecedentes de diabetes mellitus según los criterios de la American Diabetes Association, o sujetos previamente diagnosticados por un médico calificado como diabéticos (American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2016);
8. Cualquier enfermedad autoinmune sistémica activa conocida o sospechada (excepto vitíligo, hipotiroidismo autoinmune residual que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico durante dos años, condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo) o cualquier historial de una artritis inflamatoria sistémica tal como espondilitis psoriásica, reumatoide, anquilosante o artritis reactiva;
9. Dentro de los 6 meses posteriores a la firma del consentimiento informado, se ha sometido a procedimientos regenerativos de la articulación de la rodilla, incluidos, entre otros, inyecciones de plasma rico en plaquetas, trasplante de células madre mesenquimales, trasplante de condrocitos autólogos o mosaicoplastia;
10. Antecedentes actuales o anteriores de otras enfermedades articulares, incluidas, entre otras, displasia articular, artropatía inducida por cristales (como gota o enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio evidenciada por medios clínicos y/o radiográficos), osteonecrosis aséptica, acromegalia, enfermedad de Paget, enfermedad de Ehlers- síndrome de Danlos, enfermedad de Gaucher, síndrome de Stickler, infección articular, hemocromatosis o artropatía neuropática de cualquier causa;
11. Cualquier condición médica, incluidos los hallazgos en el laboratorio o historial médico o en las evaluaciones de referencia, que (en opinión del Investigador Principal o su designado), constituya un riesgo o contraindicación para la participación en el Estudio o que pueda interferir con la realización del Estudio, evaluación de punto final o evitar que el sujeto participe plenamente en todos los aspectos del Estudio;
12. Mujeres que amamantan a un niño, están embarazadas o planean quedar embarazadas durante la dosificación del fármaco del estudio;
13. Hombres que no deseen abstenerse de tener relaciones sexuales con mujeres en edad fértil sin el uso de protección anticonceptiva por cualquiera de las partes durante la dosificación del fármaco del estudio;

14. No poder someterse a una resonancia magnética de manera segura basada en el examen de seguridad de la resonancia magnética (por ejemplo, debido a un dispositivo/implante incompatible, claustrofobia severa, IMC superior a 40 kg/m2 o tamaño que excede los límites del equipo de resonancia magnética (bobina y pórtico);

    Medicamentos y suplementos actuales y/o anteriores:

15. Tomar medicamentos que afecten la actividad de la insulina, incluidos metformina o acarbosa, dentro de la semana posterior a la firma del consentimiento informado;
16. Actualmente tomando Losartan o Fisetin, alergia a cualquier ingrediente activo o inactivo de Losartan o Fisetin, y/o actualmente tomando medicamentos con interacción conocida de Losartan o Fisetin;
17. Dentro de los 3 meses posteriores a la firma del consentimiento informado, han tomado agentes senolíticos, incluidos: fisetina, quercetina, luteolina, dasatinib, piperlongumina o navitoclax;

18. Sujetos con cualquiera de los siguientes estados de drogas/medicamentos:

    1. Actualmente tomando Losartan;
    2. Tomando actualmente warfarina o anticoagulantes relacionados;
    3. Actualmente tomando Litio;
    4. Analgésicos opioides tomados en las últimas 8 semanas y no está dispuesto a suspender estos medicamentos durante la duración del estudio;
    5. Agentes senolíticos tomados en los últimos 3 meses y que no están dispuestos a descontinuar estos medicamentos durante la duración del estudio, incluidos: fisetina, quercetina, luteolina, dasatinib, piperlongumina o navitoclax;
    6. Medicamentos que inducen un estrés celular significativo y no están dispuestos a suspender estos medicamentos durante la duración del estudio, incluidos agentes alquilantes, antraciclinas, platinos, otros medicamentos de quimioterapia;
    7. Sujetos que toman los siguientes otros medicamentos si no pueden ser retenidos (según el investigador principal) durante al menos 2 días antes y durante la administración de Fisetin:

    ciclosporina, tacrolimus, repaglinida y bosentan.

19. Tomar un glucocorticoide en el plazo de 1 mes desde la firma del consentimiento informado;
20. Dentro de las 8 semanas posteriores a la firma del consentimiento informado ha usado analgésicos opioides y no está dispuesto a suspender estos medicamentos durante la duración del estudio;
21. Dentro de los 3 meses posteriores a la firma del consentimiento informado, ha recibido terapia anticonvulsiva, dosis farmacológicas de hormona tiroidea (que provocan una disminución de la hormona estimulante de la tiroides por debajo de lo normal), suplementos de calcio de > 1200 mg/d;
22. Dentro de los 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, recibió cualquier medicamento que afecte el recambio óseo, incluidos: adrenocorticosteroides (> 3 meses en cualquier momento o> 10 días), terapia con estrógeno (E) o tratamiento con un modulador selectivo del receptor E, o teriparatida;
23. Incapacidad para tolerar la medicación oral;
24. Cantidad inadecuada de BMA recolectada para atender las necesidades del paciente, de ProofPoint Biologics y/o del laboratorio de SPRI.

Modificación del comportamiento: se educará a los participantes sobre el riesgo del uso excesivo de cafeína. Se alentará a los participantes a reducir el uso en un 50 % antes y durante los días de dosificación de Fisetin. Debido a la interacción fármaco-fármaco, es posible que los sujetos no eliminen la cafeína de su sistema de forma adecuada/como de costumbre.