Uso de agentes senolíticos e antifibróticos para melhorar o efeito benéfico das células-tronco da medula óssea para osteoartrite

Critério de inclusão:

1. Capacidade de dar consentimento informado pessoalmente (consentimento por meio de representante legalmente autorizado não será aceito) e que estejam dispostos a cumprir todos os procedimentos e avaliações relacionados ao estudo;
2. Entre 40 e 85 anos;
3. Pessoas ambulatoriais com osteoartrite (OA) de pelo menos um joelho (Kellgren-Lawrence grau II-IV);
4. Dor basal de 3 a 10 pontos no joelho alvo e um diferencial de dor de pelo menos -2 pontos no joelho contralateral conforme exibido pela pior pontuação de dor (na escala numérica de 11 pontos) na semana anterior.

Critério de exclusão:

Cirurgias, procedimentos e/ou tratamentos anteriores ou planejados no joelho:

1. Cirurgia planejada no joelho contralateral ou alvo a qualquer momento durante o período do estudo, incluindo dosagem e acompanhamento;
2. Dentro de 6 meses após a assinatura do consentimento informado, recebeu artroscopia diagnóstica do joelho alvo ou cirurgia artroscópica (incluindo microfratura e meniscectomia) no joelho alvo;
3. Dentro de 12 semanas após a assinatura do consentimento informado, recebeu tratamento intra-articular do joelho alvo com esteróides ou derivados de ácido hialurônico;

4. História de artroplastia total ou parcial anterior no joelho alvo. A artroplastia parcial ou total no joelho contralateral é aceitável desde que a cirurgia tenha sido realizada pelo menos 6 meses antes da inscrição e o joelho operatório seja assintomático;

   Condições médicas atuais e/ou anteriores, cirurgias e/ou procedimentos:

5. Dentro de 2 anos após a assinatura do consentimento informado história de distúrbios sanguíneos ativos (ou seja, TVPs, coagulação sanguínea crônica, hemofilia, leucemia, mieloma, etc.); ou malignidade ativa de qualquer tipo ou história de malignidade (com exceção de indivíduos com história de carcinoma basocelular ou escamoso tratado);
6. Diagnóstico atual de fibromialgia com base nos critérios do ACR;
7. História de diabetes mellitus de acordo com os critérios da American Diabetes Association, ou indivíduos previamente diagnosticados por um médico qualificado como tendo diabetes (American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2016);
8. Qualquer doença autoimune sistêmica ativa conhecida ou suspeita (exceto vitiligo, hipotireoidismo autoimune residual que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não requeira tratamento sistêmico por dois anos, condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo) ou qualquer história de artrite inflamatória sistémica tal como espondilite psoriática, reumatóide, anquilosante ou artrite reactiva;
9. Dentro de 6 meses após a assinatura do consentimento informado, foi submetido a procedimentos regenerativos da articulação do joelho, incluindo, entre outros, injeções de plasma rico em plaquetas, transplante de células-tronco mesenquimais, transplante autólogo de condrócitos ou mosaicoplastia;
10. Histórico atual ou anterior de outras doenças articulares, incluindo, entre outros, displasia articular, artropatia induzida por cristais (como gota ou doença de deposição de pirofosfato de cálcio evidenciada por meios clínicos e/ou radiográficos), osteonecrose asséptica, acromegalia, doença de Paget, Ehlers- Síndrome de Danlos, doença de Gaucher, síndrome de Stickler, infecção articular, hemocromatose ou artropatia neuropática de qualquer causa;
11. Qualquer condição médica, incluindo achados no histórico laboratorial ou médico ou nas avaliações iniciais, que (na opinião do Investigador Principal ou seu designado) constitua um risco ou contraindicação para a participação no Estudo ou que possa interferir na condução do Estudo, avaliação final ou impedir que o sujeito participe plenamente de todos os aspectos do estudo;
12. Mulheres que amamentam uma criança, estão grávidas ou planejam engravidar durante a dosagem do medicamento do estudo;
13. Homens que não desejam se abster de sexo com mulheres com potencial para engravidar sem o uso de proteção contraceptiva por qualquer uma das partes durante a dosagem do medicamento do estudo;

14. Incapaz de se submeter a uma ressonância magnética com segurança com base na triagem de segurança da ressonância magnética (por exemplo, devido a dispositivo/implante incompatível, claustrofobia grave, IMC superior a 40 kg/m2 ou tamanho superior aos limites do equipamento de ressonância magnética (bobina e pórtico);

    Medicamentos e suplementos atuais e/ou anteriores:

15. Tomar medicamentos que afetam a atividade da insulina, incluindo metformina ou acarbose dentro de 1 semana após a assinatura do consentimento informado;
16. Atualmente tomando Losartan ou Fisetin, alergia a qualquer ingrediente ativo ou inativo de Losartan ou Fisetin e/ou atualmente tomando medicação com interação conhecida de Losartan ou Fisetin;
17. Dentro de 3 meses após a assinatura do consentimento informado, tomou agentes senolíticos, incluindo: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine ou Navitoclax;

18. Indivíduos com qualquer um dos seguintes status de drogas/medicamentos:

    1. Atualmente tomando Losartan;
    2. Atualmente tomando varfarina ou anticoagulantes relacionados;
    3. Atualmente tomando lítio;
    4. Analgésicos opioides tomados nas últimas 8 semanas e não estão dispostos a descontinuar esses medicamentos durante o estudo;
    5. Agentes senolíticos tomados nos últimos 3 meses e não estão dispostos a descontinuar esses medicamentos durante o estudo, incluindo: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine ou Navitoclax;
    6. Drogas que induzem estresse celular significativo e não estão dispostas a descontinuar essas medicações durante o estudo, incluindo agentes alquilantes, antraciclinas, platinas e outras drogas quimioterápicas;
    7. Indivíduos que tomam os seguintes outros medicamentos se não puderem ser retidos (de acordo com o Investigador Principal) por pelo menos 2 dias antes e durante a administração de Fisetin:

    ciclosporina, tacrolimo, repaglinida e bosentana.

19. Tomar um glicocorticóide dentro de 1 mês após a assinatura do consentimento informado;
20. Dentro de 8 semanas após a assinatura do consentimento informado, usou analgésicos opioides e não está disposto a descontinuar esses medicamentos durante o estudo;
21. Nos 3 meses após a assinatura do consentimento informado recebeu terapia anticonvulsivante, doses farmacológicas de hormônio tireoidiano (causando declínio do hormônio estimulante da tireoide abaixo do normal), suplementação de cálcio > 1200 mg/d;
22. Nos 12 meses anteriores à assinatura do consentimento informado, recebeu qualquer medicamento que afete a remodelação óssea, incluindo: adrenocorticosteróides (> 3 meses a qualquer momento ou > 10 dias, terapia com estrogênio (E) ou tratamento com um modulador seletivo do receptor E ou teriparatida;
23. Incapacidade de tolerar medicação oral;
24. Quantidade inadequada de BMA coletada para atender às necessidades do paciente, da ProofPoint Biologics e/ou do laboratório SPRI.

Modificação Comportamental - Os participantes serão instruídos sobre o risco do uso excessivo de cafeína. Os participantes serão encorajados a reduzir o uso em 50% antes e durante os dias de dosagem de Fisetin. Devido à interação medicamentosa, os indivíduos podem não eliminar a cafeína de seu sistema adequadamente/como de costume.