Vigueur et LDR dans la maladie de Parkinson

La thérapie de remplacement de la dopamine (DRT) est le traitement symptomatique standard de la maladie de Parkinson (MP) précoce à modérée. Dans la MP précoce à modérée, le composant DRT le plus important est la réponse de longue durée (LDR), un effet pharmacodynamique qui s'accumule au cours des jours-semaines et peut être induit par les agonistes de la dopamine. Malgré son efficacité, les actions du DRT sont mal connues et les fondements du LDR sont inconnus. Au fur et à mesure que le LDR diminue au cours de la progression de la maladie, les patients atteints de MP développent des fluctuations motrices gênantes et une incapacité croissante. Une meilleure compréhension du LDR a le potentiel de prolonger la durée de ses effets et pourrait avoir un effet positif significatif sur la pratique clinique.

La cinétique du LDR suggère des changements plastiques à long terme dans la fonction striatale. Des études récentes sur les actions de la dopamine striatale chez des sujets atteints de MP et des animaux de laboratoire indiquent que la neurotransmission dopaminergique striée régule la « vigueur », la force, la vitesse ou l'amplitude des actions. La vigueur est étroitement liée au concept selon lequel la neurotransmission dopaminergique striatale médiatise la motivation, ce qui implique l'évaluation de l'utilité de l'acte et la mise à l'échelle appropriée des actions en fonction des récompenses perçues. Des résultats théoriques et expérimentaux récents suggèrent que la signalisation tonique de la dopamine striatale, imitée par l'administration d'agonistes de la dopamine, est un déterminant clé de la vigueur du mouvement. Des données cliniques pharmacologiques et expérimentales convergentes conduisent à une hypothèse forte selon laquelle le LDR résulte d'une DRT chronique rétablissant partiellement le couplage motivationnel de l'effort à la récompense perçue et à la vigueur du mouvement. Des expériences antérieures examinant la vigueur chez des sujets atteints de MP ne tenaient pas compte du LDR, ce qui a entraîné des examens incomplets du rôle des déficits de vigueur dans la MP.

Des travaux récents sur des primates non humains sur le contrôle et la vigueur des mouvements oculaires saccadés indiquent l'existence de changements dans le circuit des ganglions de la base qui codent de manière stable les valeurs d'action motrice pendant des périodes prolongées. La neurotransmission dopaminergique striatale est essentielle pour établir cette forme remarquablement stable de couplage valeur-action. Ce phénomène est un mécanisme plausible au niveau du circuit sous-jacent au LDR.

Notre objectif à long terme est de comprendre les actions cliniquement pertinentes de la DRT. L'objectif principal de notre proposition est de tester l'hypothèse selon laquelle le LDR résulte d'une restauration partielle de la vigueur d'action normale en rétablissant le lien entre la motivation et l'effort. Notre objectif secondaire est d'explorer les mécanismes potentiels sous-jacents à la LDR. La justification de ces expériences est qu'une meilleure compréhension de la LDR, une composante cliniquement cruciale de l'action de la DRT, conduira à une meilleure thérapie symptomatique.

Nous étudierons des sujets de MP récemment diagnostiqués. Tous les sujets subiront des évaluations standard des caractéristiques cliniques, cognitives et motivationnelles. Les sujets effectueront des tâches de motivation incitative évaluant la vigueur du mouvement en réponse à des incitations monétaires. Deux tâches complémentaires, l'une basée sur la modulation de la vitesse de déplacement et l'autre basée sur la modulation de la force de préhension, seront employées. Pour évaluer si le couplage action-valeur stable récemment décrit pour les saccades est pertinent pour le LDR, les sujets effectueront une tâche qui mesure la vigueur du mouvement oculaire saccadique en réponse aux signaux de valeur stables appris avant l'induction du LDR. Les sujets effectueront toutes les tâches avant et après l'induction du LDR dans les états « arrêt pratique » et post-traitement aigu.

Objectif spécifique 1 : Utiliser des tâches de motivation incitative pour évaluer le couplage entre la motivation et la vigueur du mouvement chez des sujets PD récemment traités avant et après l'induction LDR.

Hypothèse 1A : L'induction de la LDR entraînera une restauration partielle de la vigueur du mouvement en réponse à des incitations monétaires chez les sujets PD dans l'état « arrêt pratique ».

Hypothèse 1B : L'ampleur de la vigueur du mouvement partiellement restaurée en réponse aux incitations monétaires sera corrélée à la réduction de la bradykinésie chez les sujets atteints de MP dans l'état « arrêt pratique ».

Hypothèse 1C : Des effets identiques seront trouvés avec une tâche de motivation incitative basée sur l'amplitude du mouvement et une basée sur la force de préhension.

Objectif spécifique 2 : Utiliser une tâche de mouvement oculaire saccadique pour évaluer la vigueur du mouvement oculaire saccadique en réponse à des signaux de valeur stables chez des sujets PD récemment traités avant et après l'induction de LDR.

Hypothèse 2 : L'induction de la LDR entraînera une restauration partielle de la vigueur des mouvements oculaires saccadiques en réponse à des signaux de valeur stables précédemment appris chez les sujets PD dans l'état « arrêt pratique ».

La validation de nos hypothèses aurait un impact considérable en identifiant un processus fonctionnel spécifique sous-jacent à la LDR et un mécanisme potentiel de la LDR. Cela facilitera la recherche sur les mécanismes de la LDR, fournira une base rationnelle pour développer des modèles animaux valides de la LDR et ouvrira une nouvelle voie vers une meilleure gestion symptomatique de la MP.