Vigor és az LDR a Parkinson-kórban

A dopaminpótló terápia (DRT) a korai és közepesen súlyos Parkinson-kór (PD) standard tüneti kezelése. A korai és közepesen súlyos PD-ben a legfontosabb DRT komponens a Long Duration Response (LDR), egy farmakodinámiás hatás, amely napok-hetek során alakul ki, és dopamin agonisták által kiváltható. Hatékonysága ellenére a DRT-akciókat rosszul értik, és az LDR alapja ismeretlen. Ahogy az LDR csökken a betegség előrehaladtában, a PD-s betegeknél zavaró motoros fluktuációk és növekvő rokkantság alakul ki. Az LDR jobb megértése meghosszabbíthatja hatásainak időtartamát, és jelentős pozitív hatással lehet a klinikai gyakorlatra.

Az LDR kinetikája hosszú távú plasztikus változásokra utal a striatális funkcióban. A striatális dopamin hatásairól PD alanyokon és kísérleti állatokon végzett legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a striatális dopaminerg neurotranszmisszió szabályozza az "erőt", a hatások erejét, sebességét vagy amplitúdóját. A Vigor szorosan összefügg azzal a koncepcióval, hogy a striatális dopaminerg neurotranszmisszió közvetíti a motivációt, ami magában foglalja a cselekvés hasznosságának felmérését és a cselekvések megfelelő skálázását az észlelt jutalomhoz. A legújabb elméleti és kísérleti eredmények azt sugallják, hogy a tónusos striatális dopamin jelátvitel, amelyet a dopamin agonista beadásával utánoznak, a mozgás erélyének kulcsfontosságú tényezője. A konvergens klinikai farmakológiai és kísérleti adatok egy erős hipotézishez vezetnek, amely szerint az LDR a krónikus DRT eredménye, amely részben helyreállítja az erőfeszítések motivációs összekapcsolását az észlelt jutalommal és a mozgási erővel. A PD alanyokon végzett korábbi kísérletek nem vették figyelembe az LDR-t, így az életerő-deficit PD-ben betöltött szerepét nem vizsgálták teljes mértékben.

A közelmúltban végzett főemlősök szakkádikus szemmozgásának szabályozásával és életerősségével kapcsolatos kutatások azt mutatják, hogy a bazális ganglionok áramköri elváltozásai vannak, amelyek hosszú ideig stabilan kódolják a motoros akcióértékeket. A striatális dopaminerg neurotranszmisszió kritikus fontosságú az érték-akció csatolás e rendkívül stabil formájának kialakításához. Ez a jelenség egy elfogadható áramköri szintű mechanizmus, amely az LDR mögött áll.

Hosszú távú célunk a DRT klinikailag releváns hatásainak megértése. Javaslatunk elsődleges célja annak a hipotézisnek a tesztelése, miszerint az LDR a normál cselekvési erély részleges helyreállításából származik a motiváció és az erőfeszítés közötti kapcsolat helyreállításával. Másodlagos célunk az LDR mögött meghúzódó lehetséges mechanizmusok feltárása. E kísérletek indoklása az, hogy az LDR, a DRT hatás klinikailag kulcsfontosságú összetevőjének jobb megértése jobb tüneti terápiát eredményez.

A közelmúltban diagnosztizált PD alanyokat tanulmányozzuk. Minden alany standard értékelésen megy keresztül a klinikai, kognitív és motivációs jellemzők tekintetében. Az alanyok ösztönző motivációs feladatokat hajtanak végre, amelyek a mozgási lendületet értékelik, válaszul a pénzbeli ösztönzőkre. Két egymást kiegészítő feladatot kell alkalmazni, az egyik a mozgási sebesség modulációján, a másik pedig a fogáserő modulációján alapul. Annak felmérésére, hogy a szakkádok nemrégiben leírt stabil akció-érték csatolása releváns-e az LDR szempontjából, az alanyok olyan feladatot hajtanak végre, amely az LDR indukció előtt tanult stabil értékjelekre reagálva méri a saccadic szemmozgás erélyét. Az alanyok minden feladatot elvégeznek az LDR indukció előtt és után mind a "gyakorlati kikapcsolt" és az akut kezelés utáni állapotban.

1. specifikus cél: Ösztönző motivációs feladatok alkalmazása a motiváció és a mozgáserő közötti kapcsolat értékelésére a közelmúltban kezelt PD alanyoknál az LDR indukció előtt és után.

1A. hipotézis: Az LDR indukció a mozgási erély részleges helyreállítását eredményezi válaszul a PD alanyoknál a „gyakorlatilag kikapcsolt” állapotban lévő pénzbeli ösztönzőkre.

1B. hipotézis: A pénzbeli ösztönzőkre válaszul részben helyreállított mozgáserősség nagysága korrelál a PD alanyok csökkent bradykinesiájával „gyakorlatilag kikapcsolt” állapotban.

1C. hipotézis: Azonos hatásokat fogunk találni a mozgás amplitúdóján alapuló ösztönző motivációs feladatnál és a fogáserőn alapulónál.

2. specifikus cél: Szakkádikus szemmozgási feladat alkalmazása a szakkádikus szemmozgás erélyének felmérésére a közelmúltban kezelt PD alanyok stabil értékjeleire adott válaszként az LDR indukció előtt és után.

2. hipotézis: Az LDR indukció a szakkádikus szemmozgás erélyének részleges helyreállítását eredményezi válaszul a korábban tanult stabil értékjelekre PD alanyoknál, „gyakorlatilag kikapcsolt” állapotban.

Hipotéziseink érvényesítése jelentős hatással lenne az LDR mögött meghúzódó specifikus funkcionális folyamat és az LDR lehetséges mechanizmusának azonosítása révén. Ez megkönnyíti az LDR-mechanizmusok kutatását, ésszerű alapot biztosít az LDR érvényes állatmodelleinek kidolgozásához, és új utat nyit a PD jobb tüneti kezelése felé.