Vigor a LDR v Parkinsonově nemoci

Dopaminová substituční terapie (DRT) je standardní symptomatická léčba časné až středně těžké Parkinsonovy choroby (PD). U časné až středně těžké PD je nejdůležitější složkou DRT Long Duration Response (LDR), farmakodynamický účinek, který se hromadí v průběhu dnů-týdnů a může být indukován agonisty dopaminu. Navzdory své účinnosti jsou akce DRT špatně pochopeny a základ LDR není znám. Jak LDR s postupující nemocí ubývá, u pacientů s PD se rozvinou problematické motorické fluktuace a zvyšující se invalidita. Lepší pochopení LDR má potenciál prodloužit dobu trvání jejích účinků a mohlo by mít významný pozitivní vliv na klinickou praxi.

Kinetika LDR naznačuje dlouhodobé plastické změny ve funkci striata. Nedávné studie účinků striatálního dopaminu u subjektů s PD a experimentálních zvířat ukazují, že striatální dopaminergní neurotransmise reguluje "energii", sílu, rychlost nebo amplitudu účinků. Síla je úzce spjata s konceptem, že striatální dopaminergní neurotransmise zprostředkovává motivaci, což zahrnuje posouzení užitečnosti jednání a vhodné škálování akcí podle vnímaných odměn. Nedávné teoretické a experimentální výsledky naznačují, že tonická striatální dopaminová signalizace, napodobená podáváním dopaminového agonisty, je klíčovým determinantem pohybové síly. Konvergentní klinická farmakologická a experimentální data vedou k silné hypotéze, že LDR je výsledkem chronické DRT, která částečně obnovuje motivační spojení úsilí s vnímanou odměnou a pohybovou energií. Předchozí experimenty zkoumající vitalitu u pacientů s PD nebraly v úvahu LDR, což vedlo k neúplným vyšetřením role deficitů vitality u PD.

Nedávná práce primátů na kontrole a ráznosti sakadických pohybů očí ukazuje na existenci změn okruhu bazálních ganglií, které stabilně kódují hodnoty motorické akce po dlouhou dobu. Striatální dopaminergní neurotransmise je rozhodující pro vytvoření této pozoruhodně stabilní formy spojení hodnota-akce. Tento jev je pravděpodobným mechanismem na úrovni obvodu, který je základem LDR.

Naším dlouhodobým cílem je porozumět klinicky relevantním účinkům DRT. Primárním cílem našeho návrhu je otestovat hypotézu, že LDR je výsledkem částečného obnovení normální akční síly obnovením vazby mezi motivací a úsilím. Naším sekundárním cílem je prozkoumat potenciální mechanismy, které jsou základem LDR. Důvodem pro tyto experimenty je, že lepší pochopení LDR, klinicky klíčové složky působení DRT, povede ke zlepšení symptomatické terapie.

Budeme studovat nedávno diagnostikované PD subjekty. Všechny subjekty projdou standardním hodnocením klinických, kognitivních a motivačních rysů. Subjekty budou provádět úkoly motivační motivace hodnotící pohybovou sílu v reakci na peněžní pobídky. Budou použity dvě doplňkové úlohy, jedna založená na modulaci rychlosti pohybu a druhá na modulaci síly úchopu. Aby bylo možné posoudit, zda je nedávno popsané spojení stabilních akčních hodnot pro sakády relevantní pro LDR, subjekty provedou úkol, který měří sakadický pohyb očí v reakci na signály stabilní hodnoty získané před indukcí LDR. Subjekty budou provádět všechny úkoly před a po indukci LDR jak ve stavu "prakticky vypnuto", tak ve stavu po akutní léčbě.

Specifický cíl 1: Použití motivačních motivačních úkolů k vyhodnocení vazby mezi motivací a pohybovou silou u nedávno léčených subjektů s PD před a po indukci LDR.

Hypotéza 1A: Indukce LDR bude mít za následek částečné obnovení pohybové síly v reakci na peněžní pobídky u subjektů s PD ve stavu „prakticky vypnuto“.

Hypotéza 1B: Velikost částečně obnovené pohybové síly v reakci na peněžní pobídky bude korelovat se sníženou bradykinezí u subjektů s PD ve stavu „prakticky vypnuto“.

Hypotéza 1C: Identické účinky budou nalezeny u motivačního motivačního úkolu založeného na amplitudě pohybu a na základě síly úchopu.

Specifický cíl 2: Použít úlohu sakadického pohybu oka k posouzení energičnosti pohybu sakadického oka v reakci na signály stabilní hodnoty u nedávno léčených subjektů s PD před a po indukci LDR.

Hypotéza 2: Indukce LDR bude mít za následek částečnou obnovu sakadické hybnosti oka v reakci na dříve naučené signály stabilní hodnoty u subjektů s PD ve stavu „prakticky vypnuto“.

Ověření našich hypotéz by mělo značný dopad na identifikaci specifického funkčního procesu, který je základem LDR a potenciálního mechanismu LDR. To usnadní výzkum mechanismů LDR, poskytne racionální základ pro vývoj platných zvířecích modelů LDR a otevře novou cestu ke zlepšení symptomatické léčby PD.