Vigore e LDR nella malattia di Parkinson

La terapia sostitutiva della dopamina (DRT) è il trattamento sintomatico standard per la malattia di Parkinson (MdP) da precoce a moderata. Nella PD da precoce a moderata, la componente più importante della DRT è la risposta di lunga durata (LDR), un effetto farmacodinamico che si accumula nel corso di giorni-settimane e può essere indotto dagli agonisti della dopamina. Nonostante la sua efficacia, le azioni DRT sono poco conosciute e la base del LDR è sconosciuta. Man mano che l'LDR diminuisce con l'avanzare della malattia, i pazienti con MP sviluppano fastidiose fluttuazioni motorie e una crescente disabilità. Una migliore comprensione del LDR ha il potenziale per prolungare la durata dei suoi effetti e potrebbe avere un significativo effetto positivo sulla pratica clinica.

La cinetica del LDR suggerisce cambiamenti plastici a lungo termine nella funzione striatale. Recenti studi sull'azione della dopamina striatale nei soggetti PD e negli animali da esperimento indicano che la neurotrasmissione dopaminergica striatale regola il "vigore", la forza, la velocità o l'ampiezza delle azioni. Il vigore è strettamente legato al concetto che la neurotrasmissione dopaminergica striatale media la motivazione, che implica la valutazione dell'utilità dell'atto e l'appropriato ridimensionamento delle azioni rispetto alle ricompense percepite. Recenti risultati teorici e sperimentali suggeriscono che la segnalazione tonica della dopamina striatale, imitata dalla somministrazione di agonisti della dopamina, è un determinante chiave del vigore del movimento. Dati farmacologici e sperimentali clinici convergenti portano a una forte ipotesi che l'LDR derivi dalla DRT cronica che ripristina parzialmente l'accoppiamento motivazionale dello sforzo con la ricompensa percepita e il vigore del movimento. Precedenti esperimenti che esaminavano il vigore nei soggetti PD non tenevano conto del LDR, risultando in esami incompleti del ruolo dei deficit di vigore nel PD.

Il recente lavoro sui primati non umani sul controllo e il vigore dei movimenti oculari saccadici indica l'esistenza di cambiamenti del circuito dei gangli della base che codificano stabilmente i valori dell'azione motoria per periodi prolungati. La neurotrasmissione dopaminergica striatale è fondamentale per stabilire questa forma straordinariamente stabile di accoppiamento valore-azione. Questo fenomeno è un plausibile meccanismo a livello di circuito alla base del LDR.

Il nostro obiettivo a lungo termine è comprendere le azioni clinicamente rilevanti della DRT. L'obiettivo primario della nostra proposta è verificare l'ipotesi che il LDR derivi dal ripristino parziale del normale vigore dell'azione ripristinando il legame tra motivazione e sforzo. Il nostro obiettivo secondario è quello di esplorare i potenziali meccanismi alla base del LDR. La logica di questi esperimenti è che una migliore comprensione della LDR, una componente clinicamente cruciale dell'azione della DRT, porterà a una migliore terapia sintomatica.

Studieremo soggetti con PD di recente diagnosi. Tutti i soggetti saranno sottoposti a valutazioni standard delle caratteristiche cliniche, cognitive e motivazionali. I soggetti eseguiranno compiti di motivazione incentivante valutando il vigore del movimento in risposta a incentivi monetari. Saranno impiegati due compiti complementari, uno basato sulla modulazione della velocità di movimento e uno basato sulla modulazione della forza di presa. Per valutare se l'accoppiamento valore-azione stabile recentemente descritto per le saccadi è rilevante per l'LDR, i soggetti eseguiranno un compito che misura il vigore del movimento oculare saccadico in risposta ai segnali di valore stabile appresi prima dell'induzione LDR. I soggetti eseguiranno tutti i compiti prima e dopo l'induzione di LDR sia negli stati "practical off" che post-trattamento acuto.

Obiettivo specifico 1: utilizzare compiti di motivazione incentivante per valutare l'accoppiamento tra motivazione e vigore del movimento in soggetti PD trattati di recente prima e dopo l'induzione di LDR.

Ipotesi 1A: l'induzione di LDR si tradurrà in un parziale ripristino del vigore del movimento in risposta agli incentivi monetari nei soggetti PD nello stato "pratico off".

Ipotesi 1B: l'entità del vigore del movimento parzialmente ripristinato in risposta agli incentivi monetari sarà correlata alla riduzione della bradicinesia nei soggetti PD nello stato di "pratico off".

Ipotesi 1C: Si riscontreranno effetti identici con un compito di motivazione incentivante basato sull'ampiezza del movimento e uno basato sulla forza di presa.

Obiettivo specifico 2: utilizzare un'attività di movimento oculare saccadico per valutare il vigore del movimento oculare saccadico in risposta a segnali di valore stabile in soggetti PD trattati di recente prima e dopo l'induzione di LDR.

Ipotesi 2: l'induzione di LDR si tradurrà in un ripristino parziale del vigore del movimento oculare saccadico in risposta a segnali di valore stabile precedentemente appresi in soggetti PD nello stato "pratico off".

La convalida delle nostre ipotesi avrebbe un impatto considerevole identificando uno specifico processo funzionale alla base del LDR e un potenziale meccanismo del LDR. Ciò faciliterà la ricerca sui meccanismi della LDR, fornirà una base razionale per lo sviluppo di modelli animali validi della LDR e aprirà una nuova strada verso una migliore gestione sintomatica del PD.