Vigor och LDR vid Parkinsons sjukdom

Dopaminersättningsterapi (DRT) är den vanliga symtomatiska behandlingen för tidig till måttlig Parkinsons sjukdom (PD). Vid tidig till måttlig PD är den viktigaste DRT-komponenten Long Duration Response (LDR), en farmakodynamisk effekt som byggs upp under loppet av dagar-veckor och kan induceras av dopaminagonister. Trots dess effektivitet är DRT-åtgärder dåligt förstådda och grunden för LDR är okänd. När LDR avtar i framskridande sjukdom, utvecklar PD-patienter besvärliga motoriska fluktuationer och ökande funktionsnedsättning. Förbättrad förståelse för LDR har potential att förlänga varaktigheten av dess effekter och kan ha en signifikant positiv effekt på klinisk praxis.

Kinetiken för LDR tyder på långvariga plastiska förändringar i striatumfunktion. Nyligen genomförda studier av striatala dopaminverkningar hos PD-patienter och försöksdjur indikerar att striatal dopaminerg neurotransmission reglerar "kraft", kraften, hastigheten eller amplituden av åtgärder. Vigor är nära besläktad med konceptet att striatal dopaminerg neurotransmission förmedlar motivation, vilket involverar bedömning av handlingsnytta och lämplig skalning av åtgärder till upplevda belöningar. Nyligen genomförda teoretiska och experimentella resultat tyder på att tonisk striatal dopaminsignalering, efterliknad av dopaminagonistadministration, är en nyckelbestämmande för rörelsekraft. Konvergenta kliniska farmakologiska och experimentella data leder till en stark hypotes att LDR är resultatet av kronisk DRT som delvis återställer motiverande koppling av ansträngning till upplevd belöning och rörelsekraft. Tidigare experiment som undersökte vigor hos PD-patienter tog inte hänsyn till LDR, vilket resulterade i ofullständiga undersökningar av betydelsen av vigorbrist vid PD.

Nyligen utförd icke-mänsklig primats arbete med kontroll och kraft av saccadiska ögonrörelser indikerar förekomsten av basala gangliakretsförändringar som stabilt kodar för motoriska aktionsvärden under långa perioder. Striatal dopaminerg neurotransmission är avgörande för att etablera denna anmärkningsvärt stabila form av värde-handlingskoppling. Detta fenomen är en rimlig kretsnivåmekanism som ligger bakom LDR.

Vårt långsiktiga mål är att förstå de kliniskt relevanta effekterna av DRT. Det primära syftet med vårt förslag är att testa hypotesen att LDR är ett resultat av partiellt återställande av normal handlingskraft genom att återinföra kopplingen mellan motivation och ansträngning. Vårt sekundära mål är att utforska potentiella mekanismer som ligger bakom LDR. Skälet för dessa experiment är att bättre förståelse av LDR, en kliniskt avgörande komponent i DRT-verkan, kommer att leda till förbättrad symtomatisk terapi.

Vi kommer att studera nyligen diagnostiserade PD-ämnen. Alla ämnen kommer att genomgå standardutvärderingar av kliniska, kognitiva och motiverande egenskaper. Försökspersoner kommer att utföra incitamentmotiveringsuppgifter för att bedöma rörelsekraft som svar på monetära incitament. Två kompletterande uppgifter, en baserad på modulering av rörelsehastighet och en baserad på modulering av greppstyrka, kommer att användas. För att bedöma om den nyligen beskrivna stabila aktionsvärdekopplingen för saccades är relevant för LDR, kommer försökspersonerna att utföra en uppgift som mäter saccadisk ögonrörelsestyrka som svar på stabila värdesignaler inlärda före LDR-induktion. Försökspersonerna kommer att utföra alla uppgifter före och efter LDR-induktion i både "praktiskt avstängd" och postakut behandling.

Specifikt mål 1: Att använda incitamentmotivationsuppgifter för att utvärdera kopplingen mellan motivation och rörelsekraft i nyligen behandlade PD-personer före och efter LDR-induktion.

Hypotes 1A: LDR-induktion kommer att resultera i partiell återställande av rörelsekraft som svar på monetära incitament i PD-ämnen i "praktiskt avstängt" tillstånd.

Hypotes 1B: Omfattningen av delvis återställd rörelsekraft som svar på monetära incitament kommer att korrelera med minskad bradykinesi hos PD-subjekt i tillståndet "praktiskt avstängt".

Hypotes 1C: Identiska effekter kommer att hittas med en motivationsuppgift baserad på rörelseamplitud och en baserad på greppstyrka.

Specifikt mål 2: Att använda en sakkadisk ögonrörelseuppgift för att bedöma saccadisk ögonrörelsestyrka som svar på stabila värdesignaler hos nyligen behandlade PD-patienter före och efter LDR-induktion.

Hypotes 2: LDR-induktion kommer att resultera i partiellt återställande av saccadisk ögonrörelsestyrka som svar på tidigare inlärda stabila värdesignaler hos PD-subjekt i tillståndet "praktiskt avstängt".

Validering av våra hypoteser skulle ha betydande inverkan genom att identifiera en specifik funktionell process som ligger bakom LDR och en potentiell mekanism för LDR. Detta kommer att underlätta forskning om LDR-mekanismer, ge en rationell grund för att utveckla giltiga djurmodeller av LDR och öppna en ny väg mot förbättrad symtomatisk hantering av PD.