Vigor y LDR en la enfermedad de Parkinson

La terapia de reemplazo de dopamina (TRD) es el tratamiento sintomático estándar para la enfermedad de Parkinson (EP) temprana a moderada. En la EP temprana a moderada, el componente DRT más importante es la respuesta de larga duración (LDR), un efecto farmacodinámico que se acumula en el transcurso de días a semanas y puede ser inducido por agonistas de dopamina. A pesar de su eficacia, las acciones de DRT son poco conocidas y se desconoce la base de la LDR. A medida que la LDR disminuye con el avance de la enfermedad, los pacientes con EP desarrollan fluctuaciones motoras problemáticas y una discapacidad creciente. Una mejor comprensión de la LDR tiene el potencial de prolongar la duración de sus efectos y podría tener un efecto positivo significativo en la práctica clínica.

La cinética de la LDR sugiere cambios plásticos a largo plazo en la función estriatal. Estudios recientes de las acciones de la dopamina estriatal en sujetos con EP y animales de experimentación indican que la neurotransmisión dopaminérgica estriatal regula el "vigor", la fuerza, la velocidad o la amplitud de las acciones. El vigor está estrechamente relacionado con el concepto de que la neurotransmisión dopaminérgica estriatal media en la motivación, lo que implica la evaluación de la utilidad del acto y la escala adecuada de acciones para las recompensas percibidas. Resultados teóricos y experimentales recientes sugieren que la señalización de dopamina estriatal tónica, imitada por la administración de agonistas de dopamina, es un determinante clave del vigor del movimiento. Los datos experimentales y farmacológicos clínicos convergentes conducen a una fuerte hipótesis de que el LDR resulta de la DRT crónica que restaura parcialmente el acoplamiento motivacional del esfuerzo con la recompensa percibida y el vigor del movimiento. Los experimentos anteriores que examinaron el vigor en sujetos con EP no tomaron en cuenta la LDR, lo que resultó en exámenes incompletos del papel de los déficits de vigor en la EP.

El trabajo reciente de primates no humanos sobre el control y el vigor de los movimientos oculares sacádicos indica la existencia de cambios en el circuito de los ganglios basales que codifican valores de acción motora de manera estable durante períodos prolongados. La neurotransmisión dopaminérgica estriatal es fundamental para establecer esta forma notablemente estable de acoplamiento valor-acción. Este fenómeno es un mecanismo de nivel de circuito plausible que subyace al LDR.

Nuestro objetivo a largo plazo es comprender las acciones clínicamente relevantes de la DRT. El objetivo principal de nuestra propuesta es probar la hipótesis de que el LDR resulta de la restauración parcial del vigor de acción normal mediante el restablecimiento del vínculo entre la motivación y el esfuerzo. Nuestro objetivo secundario es explorar los posibles mecanismos que subyacen a la LDR. La justificación de estos experimentos es que una mejor comprensión de la LDR, un componente clínicamente crucial de la acción de la DRT, conducirá a una terapia sintomática mejorada.

Estudiaremos sujetos con EP recientemente diagnosticados. Todos los sujetos se someterán a evaluaciones estándar de características clínicas, cognitivas y motivacionales. Los sujetos realizarán tareas de motivación de incentivos evaluando el vigor del movimiento en respuesta a incentivos monetarios. Se emplearán dos tareas complementarias, una basada en la modulación de la velocidad de movimiento y otra basada en la modulación de la fuerza de prensión. Para evaluar si el acoplamiento de acción-valor estable recientemente descrito para movimientos sacádicos es relevante para el LDR, los sujetos realizarán una tarea que mide el vigor del movimiento ocular sacádico en respuesta a señales de valores estables aprendidas antes de la inducción de LDR. Los sujetos realizarán todas las tareas antes y después de la inducción de LDR en los estados de tratamiento "práctico fuera" y post-agudo.

Objetivo específico 1: utilizar tareas de motivación de incentivos para evaluar el acoplamiento entre la motivación y el vigor del movimiento en sujetos con EP tratados recientemente antes y después de la inducción de LDR.

Hipótesis 1A: la inducción de LDR dará como resultado una restauración parcial del vigor del movimiento en respuesta a incentivos monetarios en sujetos con DP en el estado de "práctica fuera".

Hipótesis 1B: La magnitud del vigor del movimiento parcialmente restaurado en respuesta a los incentivos monetarios se correlacionará con una bradicinesia reducida en sujetos con EP en el estado de "inactividad práctica".

Hipótesis 1C: Se encontrarán efectos idénticos con una tarea de motivación de incentivos basada en la amplitud del movimiento y otra basada en la fuerza de agarre.

Objetivo específico 2: utilizar una tarea de movimientos oculares sacádicos para evaluar el vigor de los movimientos oculares sacádicos en respuesta a señales de valores estables en sujetos con EP tratados recientemente antes y después de la inducción de LDR.

Hipótesis 2: la inducción de LDR dará como resultado una restauración parcial del vigor del movimiento ocular sacádico en respuesta a señales de valores estables aprendidas previamente en sujetos con EP en el estado de "práctica desactivada".

La validación de nuestras hipótesis tendría un impacto considerable al identificar un proceso funcional específico que subyace a la LDR y un mecanismo potencial de la LDR. Esto facilitará la investigación de los mecanismos de LDR, proporcionará una base racional para desarrollar modelos animales válidos de LDR y abrirá un nuevo camino hacia una mejor gestión sintomática de la EP.