Энергия и LDR при болезни Паркинсона

Заместительная дофаминовая терапия (ЗЗТ) является стандартным симптоматическим лечением болезни Паркинсона (БП) на ранних и средних стадиях. В ранней и средней степени тяжести БП наиболее важным компонентом DRT является длительный ответ (LDR), фармакодинамический эффект, который нарастает в течение дней-недель и может быть вызван агонистами дофамина. Несмотря на свою эффективность, действия DRT плохо изучены, а основа LDR неизвестна. По мере того, как LDR ослабевает по мере прогрессирования заболевания, у пациентов с БП развиваются беспокоящие моторные флуктуации и нарастающая инвалидность. Улучшение понимания LDR может продлить продолжительность его эффектов и может оказать значительное положительное влияние на клиническую практику.

Кинетика LDR предполагает долговременные пластические изменения функции полосатого тела. Недавние исследования действия дофамина в полосатом теле у субъектов с болезнью Паркинсона и экспериментальных животных показывают, что дофаминергическая нейротрансмиссия в полосатом теле регулирует «силу», силу, скорость или амплитуду действий. Энергия тесно связана с концепцией о том, что дофаминергическая нейротрансмиссия полосатого тела опосредует мотивацию, которая включает в себя оценку полезности действия и соответствующее масштабирование действий в зависимости от воспринимаемых вознаграждений. Недавние теоретические и экспериментальные результаты показывают, что тоническая передача сигналов дофамина в полосатом теле, имитируемая введением агонистов дофамина, является ключевым фактором, определяющим двигательную активность. Конвергентные клинические фармакологические и экспериментальные данные приводят к сильной гипотезе о том, что LDR является результатом хронического DRT, частично восстанавливающего мотивационную связь усилия с воспринимаемым вознаграждением и энергией движения. Предыдущие эксперименты по изучению силы у субъектов с БП не принимали во внимание LDR, что приводило к неполным исследованиям роли дефицита энергии при БП.

Недавняя работа над контролем и силой саккадических движений глаз на нечеловеческих приматах указывает на существование изменений цепи базальных ганглиев, которые стабильно кодируют значения двигательных действий в течение длительных периодов времени. Полосатая дофаминергическая нейротрансмиссия имеет решающее значение для установления этой удивительно стабильной формы связи «ценность-действие». Это явление является правдоподобным механизмом уровня схемы, лежащим в основе LDR.

Наша долгосрочная цель — понять клинически значимые действия DRT. Основная цель нашего предложения — проверить гипотезу о том, что LDR возникает в результате частичного восстановления нормальной силы действия путем восстановления связи между мотивацией и усилием. Наша второстепенная цель — изучить потенциальные механизмы, лежащие в основе LDR. Обоснованием этих экспериментов является то, что лучшее понимание LDR, клинически важного компонента действия DRT, приведет к улучшению симптоматической терапии.

Мы будем изучать субъектов с недавно диагностированным БП. Все испытуемые будут проходить стандартную оценку клинических, когнитивных и мотивационных характеристик. Субъекты будут выполнять стимулирующие мотивационные задачи, оценивая двигательную активность в ответ на денежные стимулы. Будут задействованы две взаимодополняющие задачи, одна из которых основана на модуляции скорости движения, а другая — на модуляции силы хвата. Чтобы оценить, имеет ли отношение к LDR недавно описанная стабильная связь действия и значения для саккад, испытуемые будут выполнять задачу, которая измеряет силу саккадических движений глаз в ответ на сигналы стабильного значения, полученные до индукции LDR. Субъекты будут выполнять все задачи до и после индукции LDR как в состоянии «практического отключения», так и в состоянии после острого лечения.

Конкретная цель 1: использовать стимулирующие мотивационные задачи для оценки связи между мотивацией и двигательной активностью у недавно пролеченных субъектов с БП до и после индукции LDR.

Гипотеза 1A: индукция LDR приведет к частичному восстановлению двигательной активности в ответ на денежные стимулы у субъектов PD в состоянии «практического выключения».

Гипотеза 1B: Величина частично восстановленной двигательной активности в ответ на денежные стимулы будет коррелировать со снижением брадикинезии у субъектов с БП в состоянии «практического выключения».

Гипотеза 1C: Идентичные эффекты будут обнаружены при стимулирующей мотивационной задаче, основанной на амплитуде движения, и задаче, основанной на силе хвата.

Конкретная цель 2: использовать задачу саккадических движений глаз для оценки силы саккадических движений глаз в ответ на сигналы стабильного значения у недавно пролеченных субъектов с БП до и после индукции LDR.

Гипотеза 2: индукция LDR приведет к частичному восстановлению силы саккадических движений глаз в ответ на ранее усвоенные сигналы стабильного значения у субъектов с БП в состоянии «практического выключения».

Подтверждение наших гипотез окажет значительное влияние, выявив конкретный функциональный процесс, лежащий в основе LDR, и потенциальный механизм LDR. Это облегчит исследование механизмов LDR, обеспечит рациональную основу для разработки действительных моделей LDR на животных и откроет новый путь к улучшенному симптоматическому лечению БП.