Wigor i LDR w chorobie Parkinsona

Dopaminowa terapia zastępcza (DRT) jest standardowym leczeniem objawowym wczesnej i umiarkowanej choroby Parkinsona (PD). We wczesnej do umiarkowanej PD najważniejszym składnikiem DRT jest odpowiedź długotrwała (LDR), efekt farmakodynamiczny, który narasta w ciągu dni-tygodni i może być indukowany przez agonistów dopaminy. Pomimo swojej skuteczności działania DRT są słabo poznane, a podstawa LDR jest nieznana. Ponieważ LDR słabnie w postępującej chorobie, u pacjentów z PD pojawiają się kłopotliwe fluktuacje motoryczne i narastająca niepełnosprawność. Lepsze zrozumienie LDR może potencjalnie wydłużyć czas trwania jego skutków i może mieć znaczący pozytywny wpływ na praktykę kliniczną.

Kinetyka LDR sugeruje długoterminowe zmiany plastyczne w funkcji prążkowia. Niedawne badania działania dopaminy w prążkowiu u pacjentów z chorobą Parkinsona i zwierząt doświadczalnych wskazują, że neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne w prążkowiu reguluje „wigor”, siłę, prędkość lub amplitudę działań. Wigor jest ściśle powiązany z koncepcją, że neurotransmisja dopaminergiczna prążkowia pośredniczy w motywacji, która obejmuje ocenę użyteczności aktu i odpowiednie skalowanie działań do postrzeganych nagród. Ostatnie wyniki teoretyczne i eksperymentalne sugerują, że toniczna sygnalizacja dopaminy w prążkowiu, naśladowana przez podawanie agonisty dopaminy, jest kluczowym wyznacznikiem wigoru ruchu. Zbieżne kliniczne dane farmakologiczne i eksperymentalne prowadzą do silnej hipotezy, że LDR wynika z przewlekłego DRT, częściowo przywracającego motywacyjne sprzężenie wysiłku z postrzeganą nagrodą i wigorem ruchu. Wcześniejsze eksperymenty badające wigor u osób z PD nie uwzględniały LDR, co skutkowało niekompletnymi badaniami roli deficytów wigoru w PD.

Niedawne prace nad naczelnymi innymi niż ludzie nad kontrolą i wigorem sakkadowych ruchów gałek ocznych wskazują na istnienie zmian w obwodach zwojów podstawy mózgu, które stabilnie kodują wartości czynności motorycznych przez dłuższy czas. Neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne w prążkowiu ma kluczowe znaczenie dla ustanowienia tej niezwykle stabilnej formy sprzężenia wartość-działanie. Zjawisko to jest prawdopodobnym mechanizmem na poziomie obwodu leżącym u podstaw LDR.

Naszym długoterminowym celem jest zrozumienie klinicznie istotnych działań DRT. Głównym celem naszej propozycji jest przetestowanie hipotezy, że LDR wynika z częściowego przywrócenia normalnego wigoru działania poprzez przywrócenie związku między motywacją a wysiłkiem. Naszym drugorzędnym celem jest zbadanie potencjalnych mechanizmów leżących u podstaw LDR. Uzasadnieniem dla tych eksperymentów jest to, że lepsze zrozumienie LDR, klinicznie kluczowego składnika działania DRT, doprowadzi do poprawy terapii objawowej.

Będziemy badać niedawno zdiagnozowane osoby z PD. Wszyscy badani zostaną poddani standardowej ocenie cech klinicznych, poznawczych i motywacyjnych. Badani będą wykonywać zadania motywacji motywacyjnej oceniające wigor ruchowy w odpowiedzi na zachęty pieniężne. Zostaną zastosowane dwa uzupełniające się zadania, jedno oparte na modulacji prędkości ruchu i drugie oparte na modulacji siły chwytu. Aby ocenić, czy ostatnio opisane stabilne sprzężenie wartości działania dla sakkad jest istotne dla LDR, badani wykonają zadanie, które mierzy wigor ruchów sakkadowych gałek ocznych w odpowiedzi na sygnały o stabilnej wartości poznane przed indukcją LDR. Pacjenci będą wykonywać wszystkie zadania przed i po indukcji LDR zarówno w stanach „praktycznego wyłączenia”, jak i po ostrym leczeniu.

Cel szczegółowy 1: Wykorzystanie zadań motywacji motywacyjnej do oceny sprzężenia między motywacją a wigorem ruchowym u niedawno leczonych osób z PD przed i po indukcji LDR.

Hipoteza 1A: Indukcja LDR spowoduje częściowe przywrócenie wigoru ruchowego w odpowiedzi na bodźce pieniężne u osób z PD w stanie „praktycznego wyłączenia”.

Hipoteza 1B: Wielkość częściowo przywróconego wigoru ruchowego w odpowiedzi na bodźce pieniężne będzie korelować ze zmniejszoną bradykinezją u pacjentów z chorobą Parkinsona w stanie „praktycznego wyłączenia”.

Hipoteza 1C: Identyczne efekty zostaną znalezione w przypadku zadania motywacji motywacyjnej opartego na amplitudzie ruchu i zadania opartego na sile chwytu.

Cel szczegółowy 2: Wykorzystanie zadania sakadowego ruchu gałek ocznych do oceny wigoru ruchu sakadowego gałek ocznych w odpowiedzi na sygnały o stabilnej wartości u pacjentów z PD niedawno leczonych przed i po indukcji LDR.

Hipoteza 2: Indukcja LDR spowoduje częściowe przywrócenie wigoru ruchów sakkadowych gałek ocznych w odpowiedzi na wcześniej poznane sygnały o stabilnej wartości u pacjentów z PD w stanie „praktycznego wyłączenia”.

Walidacja naszych hipotez miałaby znaczący wpływ poprzez identyfikację konkretnego procesu funkcjonalnego leżącego u podstaw LDR i potencjalnego mechanizmu LDR. Ułatwi to badania nad mechanizmami LDR, zapewni racjonalną podstawę do opracowania prawidłowych zwierzęcych modeli LDR i otworzy nową drogę do lepszego leczenia objawowego PD.