Vigor og LDR i Parkinsons sygdom

Dopaminerstatningsterapi (DRT) er standard symptomatisk behandling for tidlig til moderat Parkinsons sygdom (PD). Ved tidlig til moderat PD er den vigtigste DRT-komponent Long Duration Response (LDR), en farmakodynamisk effekt, der opbygges i løbet af dage-uger og kan induceres af dopaminagonister. På trods af dens effektivitet er DRT-handlinger dårligt forstået, og grundlaget for LDR er ukendt. Efterhånden som LDR aftager i fremskreden sygdom, udvikler PD-patienter besværlige motoriske udsving og stigende invaliditet. Forbedret forståelse af LDR har potentiale til at forlænge varigheden af ​​dens virkninger og kan have en betydelig positiv effekt på klinisk praksis.

Kinetikken af ​​LDR tyder på langsigtede plastiske ændringer i striatal funktion. Nylige undersøgelser af striatal dopaminvirkning hos PD-personer og forsøgsdyr indikerer, at striatal dopaminerge neurotransmission regulerer "kraft", kraften, hastigheden eller amplituden af ​​handlinger. Vigor er tæt knyttet til konceptet om, at striatal dopaminerg neurotransmission medierer motivation, hvilket involverer vurdering af handlingsnytte og passende skalering af handlinger til opfattede belønninger. Nylige teoretiske og eksperimentelle resultater tyder på, at tonisk striatal dopaminsignalering, efterlignet af dopaminagonistadministration, er en nøgledeterminant for bevægelseskraft. Konvergerende kliniske farmakologiske og eksperimentelle data fører til en stærk hypotese om, at LDR er resultatet af kronisk DRT, der delvist genopretter motiverende kobling af indsats til opfattet belønning og bevægelseskraft. Tidligere eksperimenter, der undersøgte vigor hos PD-personer, tog ikke højde for LDR, hvilket resulterede i ufuldstændige undersøgelser af betydningen af ​​kraftunderskud i PD.

Nyligt ikke-menneskeligt primatarbejde om kontrol og kraft af saccadiske øjenbevægelser indikerer eksistensen af ​​basale ganglia-kredsløbsændringer, som stabilt koder for motoriske handlingsværdier i længere perioder. Striatal dopaminerge neurotransmission er afgørende for at etablere denne bemærkelsesværdigt stabile form for værdi-handlingskobling. Dette fænomen er en plausibel kredsløbsniveaumekanisme, der ligger til grund for LDR.

Vores langsigtede mål er at forstå de klinisk relevante handlinger af DRT. Det primære formål med vores forslag er at teste hypotesen om, at LDR er resultatet af delvis genoprettelse af normal handlingskraft ved at genindsætte forbindelsen mellem motivation og indsats. Vores sekundære mål er at udforske potentielle mekanismer, der ligger til grund for LDR. Begrundelsen for disse eksperimenter er, at bedre forståelse af LDR, en klinisk afgørende komponent i DRT-handling, vil føre til forbedret symptomatisk terapi.

Vi vil studere nyligt diagnosticerede PD-personer. Alle forsøgspersoner vil gennemgå standardevalueringer af kliniske, kognitive og motiverende træk. Forsøgspersoner vil udføre incitamentmotivationsopgaver, der vurderer bevægelseskraft som svar på monetære incitamenter. To komplementære opgaver, en baseret på modulering af bevægelseshastighed og en baseret på modulering af grebstyrke, vil blive anvendt. For at vurdere om den nyligt beskrevne stabile aktionsværdi-kobling for saccades er relevant for LDR, vil forsøgspersoner udføre en opgave, der måler saccadisk øjenbevægelseskraft som svar på stabile værdisignaler lært før LDR-induktion. Forsøgspersonerne vil udføre alle opgaver før og efter LDR-induktion i både "praktisk off" og postakut behandling.

Specifikt mål 1: At bruge incitamentmotivationsopgaver til at evaluere koblingen mellem motivation og bevægelseskraft i nyligt behandlede PD-personer før og efter LDR-induktion.

Hypotese 1A: LDR-induktion vil resultere i delvis genoprettelse af bevægelseskraft som svar på monetære incitamenter i PD-fag i "praktisk off"-tilstand.

Hypotese 1B: Størrelsen af ​​delvist genoprettet bevægelseskraft som svar på monetære incitamenter vil korrelere med reduceret bradykinesi hos PD-personer i "praktisk off"-tilstand.

Hypotese 1C: Identiske effekter vil blive fundet med en motivationsopgave baseret på bevægelsesamplitude og en baseret på grebsstyrke.

Specifikt mål 2: At bruge en sakkadisk øjenbevægelsesopgave til at vurdere saccadisk øjenbevægelseskraft som reaktion på stabile værdisignaler hos nyligt behandlede PD-personer før og efter LDR-induktion.

Hypotese 2: LDR-induktion vil resultere i delvis genoprettelse af saccadisk øjenbevægelseskraft som svar på tidligere indlærte stabile værdisignaler hos PD-personer i "praktisk slukket"-tilstand.

Validering af vores hypoteser ville have betydelig indflydelse ved at identificere en specifik funktionel proces, der ligger til grund for LDR og en potentiel mekanisme for LDR. Dette vil lette forskning i LDR-mekanismer, give et rationelt grundlag for udvikling af valide dyremodeller af LDR og åbne en ny vej mod forbedret symptomatisk behandling af PD.