Vitalität und die LDR bei der Parkinson-Krankheit

Die Dopaminersatztherapie (DRT) ist die symptomatische Standardbehandlung für die frühe bis mittelschwere Parkinson-Krankheit (PD). Bei früher bis mittelschwerer PD ist die wichtigste DRT-Komponente die Long Duration Response (LDR), eine pharmakodynamische Wirkung, die sich im Laufe von Tagen bis Wochen aufbaut und durch Dopaminagonisten induziert werden kann. Trotz ihrer Wirksamkeit sind DRT-Maßnahmen kaum verstanden und die Grundlage der LDR ist unbekannt. Da die LDR im fortschreitenden Krankheitsverlauf abnimmt, entwickeln PD-Patienten störende motorische Schwankungen und zunehmende Behinderungen. Ein verbessertes Verständnis des LDR hat das Potenzial, die Wirkungsdauer zu verlängern, und könnte einen signifikant positiven Effekt auf die klinische Praxis haben.

Die Kinetik des LDR deutet auf langfristige plastische Veränderungen der Striatalfunktion hin. Jüngste Studien über striatale Dopaminwirkungen bei PD-Patienten und Versuchstieren weisen darauf hin, dass die striatale dopaminerge Neurotransmission die „Stärke“, die Kraft, Geschwindigkeit oder Amplitude von Wirkungen reguliert. Vigor ist eng mit dem Konzept verbunden, dass die striatale dopaminerge Neurotransmission die Motivation vermittelt, was die Bewertung des Handlungsnutzens und die angemessene Skalierung von Handlungen auf wahrgenommene Belohnungen beinhaltet. Jüngste theoretische und experimentelle Ergebnisse deuten darauf hin, dass die tonische striatale Dopaminsignalisierung, die durch die Verabreichung von Dopaminagonisten nachgeahmt wird, eine Schlüsseldeterminante für die Bewegungskraft ist. Konvergierende klinisch-pharmakologische und experimentelle Daten führen zu einer starken Hypothese, dass die LDR aus einer chronischen DRT resultiert, die die motivationale Kopplung von Anstrengung an wahrgenommene Belohnung und Bewegungskraft teilweise wiederherstellt. Frühere Experimente zur Untersuchung der Vitalität bei PD-Probanden berücksichtigten die LDR nicht, was zu unvollständigen Untersuchungen der Rolle von Vitalitätsdefiziten bei PD führte.

Jüngste Arbeiten an nichtmenschlichen Primaten zur Kontrolle und Kraft von sakkadischen Augenbewegungen weisen auf die Existenz von Veränderungen des Basalganglienschaltkreises hin, die motorische Aktionswerte über längere Zeiträume stabil codieren. Striatale dopaminerge Neurotransmission ist entscheidend für die Etablierung dieser bemerkenswert stabilen Form der Wert-Aktions-Kopplung. Dieses Phänomen ist ein plausibler Mechanismus auf Schaltungsebene, der dem LDR zugrunde liegt.

Unser langfristiges Ziel ist es, die klinisch relevanten Wirkungen von DRT zu verstehen. Das Hauptziel unseres Vorschlags ist es, die Hypothese zu testen, dass die LDR aus einer teilweisen Wiederherstellung der normalen Handlungskraft resultiert, indem die Verbindung zwischen Motivation und Anstrengung wiederhergestellt wird. Unser sekundäres Ziel ist es, mögliche Mechanismen zu untersuchen, die dem LDR zugrunde liegen. Die Begründung für diese Experimente ist, dass ein besseres Verständnis des LDR, einer klinisch entscheidenden Komponente der DRT-Wirkung, zu einer verbesserten symptomatischen Therapie führen wird.

Wir werden kürzlich diagnostizierte Parkinson-Patienten untersuchen. Alle Probanden werden Standardbewertungen klinischer, kognitiver und motivationaler Merkmale unterzogen. Die Probanden führen Anreizmotivationsaufgaben durch, bei denen die Bewegungsstärke als Reaktion auf monetäre Anreize bewertet wird. Zwei komplementäre Aufgaben, eine basierend auf der Modulation der Bewegungsgeschwindigkeit und eine basierend auf der Modulation der Griffstärke, werden verwendet. Um zu beurteilen, ob die kürzlich beschriebene stabile Aktionswertkopplung für Sakkaden für die LDR relevant ist, führen die Probanden eine Aufgabe durch, bei der die sakkadische Augenbewegungsstärke als Reaktion auf stabile Wertsignale gemessen wird, die vor der LDR-Induktion erlernt wurden. Die Probanden werden alle Aufgaben vor und nach der LDR-Induktion sowohl im "praktischen Aus"- als auch im postakuten Behandlungszustand ausführen.

Spezifisches Ziel 1: Verwendung von Anreizmotivationsaufgaben zur Bewertung der Kopplung zwischen Motivation und Bewegungskraft bei kürzlich behandelten PD-Personen vor und nach LDR-Induktion.

Hypothese 1A: Die LDR-Induktion führt zu einer teilweisen Wiederherstellung der Bewegungskraft als Reaktion auf monetäre Anreize bei PD-Subjekten im „praktischen Aus“-Zustand.

Hypothese 1B: Das Ausmaß der teilweise wiederhergestellten Bewegungskraft als Reaktion auf monetäre Anreize korreliert mit reduzierter Bradykinesie bei PD-Probanden im „praktischen Off“-Zustand.

Hypothese 1C: Identische Effekte werden bei einer anregenden Motivationsaufgabe basierend auf der Bewegungsamplitude und einer basierend auf der Griffstärke gefunden.

Spezifisches Ziel 2: Verwendung einer sakkadischen Augenbewegungsaufgabe zur Beurteilung der sakkadischen Augenbewegungsstärke als Reaktion auf stabile Wertsignale bei kürzlich behandelten PD-Patienten vor und nach LDR-Induktion.

Hypothese 2: Die LDR-Induktion führt zu einer teilweisen Wiederherstellung der sakkadischen Augenbewegungsstärke als Reaktion auf zuvor erlernte stabile Wertsignale bei PD-Subjekten im "praktischen Aus"-Zustand.

Die Validierung unserer Hypothesen hätte erhebliche Auswirkungen, indem ein spezifischer funktioneller Prozess identifiziert wird, der dem LDR zugrunde liegt, und ein potenzieller Mechanismus des LDR. Dies wird die Erforschung von LDR-Mechanismen erleichtern, eine rationale Grundlage für die Entwicklung gültiger Tiermodelle des LDR schaffen und einen neuen Weg zu einem verbesserten symptomatischen Management von PD eröffnen.