Administration intra-artérielle hépatique d'ipilimumab en association avec le nivolumab intra-veineux pour le carcinome hépatocellulaire avancé (HIPANIV)

Critère d'intégration:

1. Adulte Hommes et femmes ≥ 18 ans
2. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée.
3. Le patient doit être en mesure de se conformer au traitement, à la pharmacocinétique et à la collecte d'échantillons pharmacodynamiques et être disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
4. Les patients doivent avoir une confirmation pathologique du CHC.
5. Le patient doit être considéré comme non résécable par l'équipe multidisciplinaire et le chirurgien du foie, et non éligible à une transplantation hépatique (HCC avancé, BCLC C).
6. Patient qui progresse, ou est intolérant à, ou a refusé le traitement standard de première ligne et éligible pour recevoir une perfusion IV de Nivolumab et une administration HIA d'Ipilimumab
7. Patient avec CHC intrahépatique actif. Une partie de la maladie ne doit pas avoir subi de traitements locaux (notamment chimioembolisation, ou thérapies ciblées percutanées).
8. Les patients avec ou sans infection virale active (c'est-à-dire VHC, VHB) sont éligibles. Les patients atteints de VHB/VHC actifs sont éligibles à condition qu'ils soient traités de manière adéquate pour contrôler la maladie.
9. Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères mRECIST pour l'évaluation de la réponse.
10. Statut ECOG de 0 ou 1 (Annexe 2).
11. Espérance de vie ≥ 12 semaines au moment du consentement éclairé selon l'évaluation de l'investigateur.

12. Fonction organique adéquate telle que définie par ce qui suit :

    1. Globules blancs (WBC) ≥ 2000/mL
    2. Neutrophiles ≥ 1000/mL
    3. Plaquettes ≥ 75 × 103/mL
    4. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
    5. Créatinine < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min (formule de Cockcroft-Gault)
    6. ALT et AST ≤ 3 × LSN
    7. Lipase et amylase ≤ 1,5 × LSN
    8. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
    9. Fonction thyroïdienne normale ou stable avec une supplémentation hormonale selon l'évaluation de l'investigateur
13. Child-Pugh A, Sans antécédent d'encéphalopathie ou d'ascite cliniquement significative
14. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique β-HCG négatif dans les 14 jours précédant l'inclusion. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l'étude ou doivent s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant cette même période.
15. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. Aussi, il est recommandé à leurs femmes en couple potentiel de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la même durée.
16. Les patients doivent être éligibles pour subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Les patients qui ne consentent pas à une biopsie tumorale avant le traitement ou qui n'ont pas de lésions accessibles ne seront pas éligibles.
17. Effets aigus résolus de tout traitement antérieur jusqu'à la gravité initiale ou grade NCI CTCAE v5 ≤ 1, à l'exception des EI ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur.
18. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires du même

Critère d'exclusion:

1. Les patients avec une tumeur maligne antérieure sont exclus, à l'exception de ceux avec des tumeurs malignes antérieures traitées plus de 2 ans auparavant (au moment du consentement éclairé) avec une intention curative sans signe de maladie pendant l'intervalle et qui sont considérés par l'investigateur comme présentant un faible risque en cas de récidive, seront éligibles.
2. Patients présentant une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune connue ou suspectée, à l'exception des patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie résolu/contrôlé, d'hyposurrénalisme ou d'hypopituitarisme contrôlé et des patients euthyroïdiens ayant des antécédents de maladie de Grave-Basedow (patients atteints l'hyperthyroïdie contrôlée doit être négative pour les anticorps anti-thyroglobuline et anti-thyroïdase peroxydase et les immunoglobulines stimulant la thyroïde avant l'inclusion).
3. Une condition médicale connue ou sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le sujet ou pourrait nuire à la capacité du sujet à se conformer ou à tolérer l'étude.
4. Besoin d'oxygène supplémentaire quotidien
5. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude : infarctus du myocarde, angor non contrôlé, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
6. Antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées au cours de l'année précédant le consentement éclairé.
7. Dépistage sanguin positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les patients dont l'infection par le VIH est contrôlée sous traitement antirétroviral et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est normal (> 500/mm3) pourraient être considérés comme éligibles par l'investigateur si le patient remplit les autres critères d'inclusion/exclusion.
8. Preuve d'une infection active nécessitant un traitement antibactérien, antiviral ou antifongique systémique ≤ 7 jours avant l'inclusion.
9. Toute autre maladie médicale aiguë ou chronique importante. Toute autre raison médicale, psychiatrique et/ou sociale valable, telle que déterminée par l'enquêteur.
10. Sujets incapables de subir et / ou de tolérer un accès veineux ET artériel (évalué sur l'imagerie pré-traitement)
11. Corticoïdes systémiques ou topiques à doses immunosuppressives (≥ 10 mg/j de prednisone ou équivalent)

12. Patients ayant reçu dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) à compter de l'inclusion et qui doivent recevoir les éléments suivants pendant le traitement :

    1. Tout autre médicament expérimental
    2. Toute thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, produits biologiques, vaccins thérapeutiques, radiothérapie ou traitement hormonal).
    3. Vaccins contenant un virus vivant
    4. Thérapie d'hyposensibilisation aux allergènes
    5. Facteurs de croissance, par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), érythropoïétine
    6. Une intervention chirurgicale majeure
    7. Bisphosphonates ou traitement anti-RANKL
13. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou d'organe solide nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique
14. Antécédents d'allergie sévère, de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants des médicaments à l'étude
15. Patients ayant une pneumonite active ou des antécédents de pneumonite de grade 3 ou 4 due à l'administration d'immunothérapies.
16. Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement
17. Femmes enceintes ou allaitantes