Hepatische intraarterielle Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit intravenösem Nivolumab bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HIPANIV)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt
2. Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
3. Der Patient sollte in der Lage sein, die Behandlung, die PK und die pharmakodynamische Probenentnahme einzuhalten und bereit sein, die Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
4. Die Patienten müssen eine pathologische Bestätigung des HCC haben.
5. Der Patient sollte vom multidisziplinären Team und dem Leberchirurgen als nicht resezierbar und für eine Lebertransplantation nicht geeignet betrachtet werden (fortgeschrittenes HCC, BCLC C).
6. Patient, der eine Standard-Erstlinientherapie fortsetzt oder intolerant ist oder abgelehnt hat und für eine IV-Infusion von Nivolumab und eine HIA-Verabreichung von Ipilimumab geeignet ist
7. Patient mit aktivem intrahepatischem HCC. Ein Teil der Erkrankung sollte keiner lokalen Behandlung unterzogen worden sein (einschließlich Chemoembolisation oder perkutane gezielte Therapien).
8. Patienten mit oder ohne aktive Virusinfektion (d. h. HCV, HBV) sind geeignet. Patienten mit aktivem HBV/HCV sind teilnahmeberechtigt, sofern sie angemessen behandelt werden, um die Krankheit zu kontrollieren.
9. Die Patienten sollten eine messbare Erkrankung gemäß den mRECIST-Kriterien für die Bewertung des Ansprechens haben.
10. ECOG-Status von 0 oder 1 (Anhang 2).
11. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung gemäß Beurteilung des Prüfarztes.

12. Ausreichende Organfunktion im Sinne von:

    1. Weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2000/ml
    2. Neutrophile ≥ 1000/ml
    3. Thrombozyten ≥ 75 × 103/ml
    4. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
    5. Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
    6. ALT und AST ≤ 3 × ULN
    7. Lipase und Amylase ≤ 1,5 × ULN
    8. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN
    9. Normale Schilddrüsenfunktion oder stabil bei Hormonergänzung nach Einschätzung des Prüfarztes
13. Child-Pugh A, ohne Vorgeschichte von Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Urin- oder Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Sexuell aktive Patientinnen müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten oder während dieser Zeit auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten Gleiche Periode.
15. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. Außerdem wird ihren Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, für die gleiche Dauer eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
16. Die Patienten müssen berechtigt sein, sich Tumorbiopsien vor und während der Behandlung zu unterziehen. Patienten, die entweder einer Tumorbiopsie vor der Behandlung nicht zustimmen oder keine zugänglichen Läsionen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
17. Abklingen der akuten Wirkungen einer vorherigen Therapie bis zum Schweregrad zu Studienbeginn oder NCI CTCAE v5 Grad ≤ 1, mit Ausnahme von UEs, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.
18. Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen oder Anspruchsberechtigte desselben sein

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit früheren bösartigen Erkrankungen, die vor mehr als 2 Jahren (zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung) mit kurativer Absicht behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung während des Intervalls, und die nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko darstellen für eine Wiederholung, ist förderfähig.
2. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem/kontrolliertem Asthma/Atopie, kontrolliertem Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus und euthyreoten Patienten mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte (Patienten mit kontrollierte Hyperthyreose muss vor der Aufnahme negativ für Thyreoglobulin und Thyreoidperoxidase-Antikörper und Thyreoidea-stimulierendes Immunglobulin sein).
3. Ein bekannter oder zugrunde liegender medizinischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Probanden gefährlich machen oder die Fähigkeit des Probanden, die Studie einhalten oder tolerieren zu können, beeinträchtigen könnte.
4. Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
5. Eines der folgenden innerhalb der 6 Monate vor Studieneintritt: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke.
6. Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einverständniserklärung.
7. Positiver Bluttest für das humane Immunschwächevirus (HIV) mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS). Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion unter antiretroviraler Therapie und normalen CD4+-T-Zellzahlen (>500/mm3) könnten vom Prüfarzt als geeignet angesehen werden, wenn der Patient die anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt.
8. Nachweis einer aktiven Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤ 7 Tage vor der Aufnahme.
9. Jede andere signifikante akute oder chronische medizinische Erkrankung. Jeder andere triftige medizinische, psychiatrische und/oder soziale Grund, wie vom Ermittler bestimmt.
10. Probanden, die keinen venösen UND arteriellen Zugang erhalten und/oder tolerieren können (evaluiert anhand der Bildgebung vor der Behandlung)
11. Systemische oder topische Kortikosteroide in immunsuppressiven Dosen (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent)

12. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der Aufnahme erhalten haben und die während der Behandlung Folgendes erhalten sollen:

    1. Jedes andere Prüfpräparat
    2. Jede Krebstherapie (Chemotherapie, Biologika, therapeutische Impfstoffe, Strahlentherapie oder Hormonbehandlung).
    3. Impfstoffe, die lebende Viren enthalten
    4. Allergen-Hyposensibilisierungstherapie
    5. Wachstumsfaktoren, z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Erythropoietin
    6. Große Operation
    7. Bisphosphonate oder Anti-RANKL-Therapie
13. Frühere allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder frühere Transplantation solider Organe, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderten
14. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder auf Biopharmazeutika, die in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters oder auf beliebige Bestandteile der Studienmedikamente hergestellt wurden
15. Patienten mit einer aktiven Pneumonitis oder einer Pneumonitis Grad 3 oder 4 in der Vorgeschichte aufgrund der Verabreichung von Immuntherapien.
16. Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben
17. Schwangere oder stillende Frauen