Administración intraarterial hepática de ipilimumab en combinación con nivolumab intravenoso para el carcinoma hepatocelular avanzado (HIPANIV)

Criterios de inclusión:

1. Adultos Hombres y mujeres ≥ 18 años
2. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
3. El paciente debe poder cumplir con el tratamiento, farmacocinética y recolección de muestras farmacodinámicas y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
4. Los pacientes deben tener confirmación patológica de CHC.
5. El equipo multidisciplinario y el cirujano hepático deben considerar al paciente como no resecable, y no elegible para trasplante de hígado (CHC avanzado, BCLC C).
6. Paciente que progresa, es intolerante o ha rechazado la terapia estándar de primera línea y es elegible para recibir una infusión IV de Nivolumab y la administración HIA de Ipilimumab
7. Paciente con CHC intrahepático activo. Parte de la enfermedad no debería haber sido objeto de tratamientos locales (incluyendo quimioembolización o terapias dirigidas percutáneas).
8. Los pacientes con o sin infección viral activa (es decir, HCV, HBV) son elegibles. Los pacientes con VHB/VHC activo son elegibles siempre que reciban un tratamiento adecuado para controlar la enfermedad.
9. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios mRECIST para la evaluación de la respuesta.
10. Estado ECOG de 0 o 1 (Apéndice 2).
11. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas en el momento del consentimiento informado según la evaluación del investigador.

12. Función adecuada del órgano definida por lo siguiente:

    1. Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/mL
    2. Neutrófilos ≥ 1000/mL
    3. Plaquetas ≥ 75 × 103/mL
    4. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
    5. Creatinina < 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
    6. ALT y AST ≤ 3 × LSN
    7. Lipasa y amilasa ≤ 1,5 × LSN
    8. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
    9. Función tiroidea normal o estable con suplementos hormonales según la evaluación del investigador
13. Child-Pugh A, sin antecedentes de encefalopatía o ascitis clínicamente significativa
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la inclusión. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las pacientes sexualmente activas deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos, uno de ellos un método de barrera, o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última administración del fármaco del estudio o deben abstenerse de la actividad heterosexual durante este Mismo periodo.
15. Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Asimismo, se recomienda a sus mujeres en edad fértil que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz durante la misma duración.
16. Los pacientes serán elegibles para someterse a biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento. Los pacientes que no den su consentimiento para una biopsia tumoral previa al tratamiento o que no tengan lesiones accesibles no serán elegibles.
17. Se resolvieron los efectos agudos de cualquier terapia anterior hasta la gravedad inicial o el grado NCI CTCAE v5 ≤1, excepto los EA que no constituyen un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
18. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios del mismo

Criterio de exclusión:

1. Se excluyen los pacientes con neoplasia maligna previa, excepto aquellos con neoplasias malignas previas tratados hace más de 2 años (en el momento del consentimiento informado) con intención curativa sin evidencia de enfermedad durante el intervalo y que el Investigador considere que presentan un riesgo bajo. para la recurrencia, será elegible.
2. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada, con la excepción de pacientes con vitíligo, asma/atopia resuelta/controlada, hipoadrenalismo o hipopituitarismo controlados, y pacientes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Grave-Basedow (pacientes con hipertiroidismo controlado debe ser negativo para tiroglobulina y anticuerpos antiperoxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la inclusión).
3. Una afección médica conocida o subyacente que, en opinión del investigador, podría hacer que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa para el sujeto o podría afectar negativamente la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar el estudio.
4. Requerimiento de oxígeno suplementario diario
5. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
6. Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado.
7. Examen de sangre positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los pacientes con infección por VIH controlada bajo terapia antirretroviral y recuentos normales de células T CD4+ (>500/mm3) podrían ser considerados elegibles por el investigador si el paciente cumple con los otros criterios de inclusión/exclusión.
8. Evidencia de infección activa que requiere terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica sistémica ≤ 7 días antes de la inclusión.
9. Cualquier otra enfermedad médica aguda o crónica importante. Cualquier otra razón médica, psiquiátrica y/o social sólida según lo determine el investigador.
10. Sujetos que no pueden someterse y/o tolerar el acceso venoso Y arterial (evaluados en imágenes previas al tratamiento)
11. Corticoides sistémicos o tópicos a dosis inmunosupresoras (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente)

12. Pacientes que hayan recibido dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) desde la inclusión y que se planifique que reciban lo siguiente durante el tratamiento:

    1. Cualquier otro fármaco en investigación
    2. Cualquier terapia contra el cáncer (quimioterapia, productos biológicos, vacunas terapéuticas, radioterapia o tratamiento hormonal).
    3. Vacunas que contienen virus vivo
    4. Terapia de hiposensibilización con alérgenos
    5. Factores de crecimiento, por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina
    6. Cirujía importante
    7. Terapia con bisfosfonatos o anti-RANKL
13. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante previo de órgano sólido que requiere terapia inmunosupresora sistémica
14. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de los fármacos del estudio.
15. Pacientes con una neumonitis activa o antecedentes de neumonitis grado 3 o 4 debido a la administración de inmunoterapias.
16. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento
17. Mujeres embarazadas o lactantes