Somministrazione epatica intra-arteriosa di ipilimumab in combinazione con nivolumab endovenoso per carcinoma epatocellulare avanzato (HIPANIV)

Criterio di inclusione:

1. Adulti Uomini e donne ≥ 18 anni
2. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo.
3. Il paziente deve essere in grado di conformarsi al trattamento, alla farmacocinetica e alla raccolta di campioni farmacodinamici e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
4. I pazienti devono avere una conferma patologica di HCC.
5. Il paziente deve essere considerato non resecabile dal team multidisciplinare e dal chirurgo epatico e non idoneo al trapianto di fegato (HCC avanzato, BCLC C).
6. Pazienti che progrediscono, sono intolleranti o hanno rifiutato la terapia standard di prima linea e idonei a ricevere l'infusione endovenosa di Nivolumab e la somministrazione HIA di Ipilimumab
7. Paziente con HCC intraepatico attivo. Parte della malattia non deve essere stata sottoposta a trattamenti locali (inclusa la chemioembolizzazione o terapie mirate percutanee).
8. Sono idonei i pazienti con o senza infezione virale attiva (ad es. HCV, HBV). I pazienti con HBV/HCV attivo sono ammissibili a condizione che siano adeguatamente trattati per controllare la malattia.
9. I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri mRECIST per la valutazione della risposta.
10. Stato ECOG di 0 o 1 (Appendice 2).
11. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane al momento del consenso informato secondo la valutazione dello sperimentatore.

12. Adeguata funzione d'organo come definita da quanto segue:

    1. Globuli bianchi (globuli bianchi) ≥ 2000/mL
    2. Neutrofili ≥ 1000/mL
    3. Piastrine ≥ 75 × 103/mL
    4. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
    5. Creatinina < 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
    6. ALT e AST ≤ 3 × ULN
    7. Lipasi e amilasi ≤ 1,5 × ULN
    8. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
    9. Funzionalità tiroidea normale o stabile con supplementazione ormonale secondo la valutazione dello sperimentatore
13. Child-Pugh A, Senza storia di encefalopatia o ascite clinicamente significativa
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza β-HCG su urina o siero negativo entro 14 giorni prima dell'inclusione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le pazienti di sesso femminile sessualmente attive devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, uno dei quali è un metodo di barriera, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio o devono astenersi dall'attività eterosessuale durante questo stesso periodo.
15. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Inoltre, si raccomanda alle loro donne di un potenziale partner fertile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la stessa durata.
16. I pazienti devono essere idonei a sottoporsi a biopsie tumorali pre-trattamento e durante il trattamento. I pazienti che non acconsentono a una biopsia tumorale pre-trattamento o che non hanno lesioni accessibili non saranno idonei.
17. Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente alla gravità al basale o Grado NCI CTCAE v5 ≤1 ad eccezione degli eventi avversi che non costituivano un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore.
18. I pazienti devono essere iscritti ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i pazienti con un precedente tumore maligno, ad eccezione di quelli con precedenti tumori maligni trattati più di 2 anni prima (al momento del consenso informato) con intento curativo senza evidenza di malattia durante l'intervallo e che sono considerati dallo sperimentatore a basso rischio per recidiva, sarà ammissibile.
2. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune nota o sospetta ad eccezione dei pazienti con vitiligine, asma/atopia risolta/controllata, iposurrenalismo o ipopituitarismo controllato e pazienti eutiroidei con anamnesi di malattia di Grave-Basedow (pazienti con l'ipertiroidismo controllato deve essere negativo per gli anticorpi tireoglobulina e perossidasi tiroidea e per l'immunoglobulina stimolante la tiroide prima dell'inclusione).
3. Una condizione medica nota o sottostante che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbe rendere pericolosa per il soggetto la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o potrebbe influire negativamente sulla capacità del soggetto di conformarsi o tollerare lo studio.
4. Fabbisogno di ossigeno supplementare giornaliero
5. Qualsiasi delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio: infarto miocardico, angina incontrollata, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
6. Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno prima del consenso informato.
7. Controllo del sangue positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). I pazienti con infezione da HIV controllata in terapia antiretrovirale e conta normale di cellule T CD4+ (>500/mm3) potrebbero essere considerati ammissibili dallo sperimentatore se il paziente soddisfa gli altri criteri di inclusione/esclusione.
8. - Evidenza di infezione attiva che richiede una terapia sistemica antibatterica, antivirale o antimicotica ≤ 7 giorni prima dell'inclusione.
9. Qualsiasi altra malattia medica acuta o cronica significativa. Qualsiasi altro valido motivo medico, psichiatrico e/o sociale determinato dall'Investigatore.
10. Soggetti che non sono in grado di sottoporsi e/o tollerare l'accesso venoso E arterioso (valutati sull'imaging pre-trattamento)
11. Corticosteroidi sistemici o topici a dosi immunosoppressive (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente)

12. Pazienti che hanno ricevuto entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) dall'inclusione e che dovrebbero ricevere quanto segue durante il trattamento:

    1. Qualsiasi altro farmaco sperimentale
    2. Qualsiasi terapia antitumorale (chemioterapia, farmaci biologici, vaccini terapeutici, radioterapia o trattamento ormonale).
    3. Vaccini contenenti virus vivi
    4. Terapia di iposensibilizzazione allergenica
    5. Fattori di crescita, ad esempio fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), eritropoietina
    6. Chirurgia maggiore
    7. Bifosfonati o terapia anti-RANKL
13. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o precedente trapianto di organi solidi che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica
14. Storia di grave allergia, reazioni anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o al biofarmaco prodotto in cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente dei farmaci in studio
15. Pazienti con una polmonite attiva o una storia di polmonite di grado 3 o 4 dovuta alla somministrazione di immunoterapie.
16. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso
17. Donne incinte o che allattano