Hepatisk intraarteriell administrering av Ipilimumab i kombinasjon med intravenøs nivolumab for avansert hepatocellulært karsinom (HIPANIV)

Inklusjonskriterier:

1. Voksne menn og kvinner ≥ 18 år
2. Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres.
3. Pasienten bør være i stand til å overholde behandling, PK og farmakodynamisk prøvesamling og være villig til å følge studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
4. Pasienter må ha patologisk bekreftelse på HCC.
5. Pasienten bør betraktes som ikke-resektabel av multidisiplinært team og leverkirurg, og ikke kvalifisert for levertransplantasjon (avansert HCC, BCLC C).
6. Pasient som utvikler seg med, eller er intolerant overfor, eller har nektet standard førstelinjebehandling og er kvalifisert for å få IV-infusjon av Nivolumab og HIA-administrasjon av Ipilimumab
7. Pasient med aktiv intrahepatisk HCC. En del av sykdommen skal ikke ha gjennomgått lokal behandling (inkludert kjemoembolisering eller perkutan målrettet behandling).
8. Pasienter med eller uten aktiv virusinfeksjon (dvs. HCV, HBV) er kvalifisert. Pasienter med aktiv HBV/HCV er kvalifisert forutsatt at de får tilstrekkelig behandling for å kontrollere sykdommen.
9. Pasienter bør ha målbar sykdom som definert av mRECIST-kriterier for responsvurdering.
10. ECOG-status på 0 eller 1 (vedlegg 2).
11. Forventet levealder på ≥ 12 uker på tidspunktet for informert samtykke per etterforskers vurdering.

12. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende:

    1. Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2000/ml
    2. Nøytrofiler ≥ 1000/ml
    3. Blodplater ≥ 75 × 103/ml
    4. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
    5. Kreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
    6. ALT og AST ≤ 3 × ULN
    7. Lipase og amylase ≤ 1,5 × ULN
    8. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    9. Normal skjoldbruskkjertelfunksjon, eller stabil på hormontilskudd per utredervurdering
13. Child-Pugh A, uten historie med encefalopati eller klinisk signifikant ascites
14. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ urin eller serum β-HCG graviditetstest innen 14 dager før inkludering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Seksuelt aktive kvinnelige pasienter må godta å bruke to metoder for effektiv prevensjon, hvorav den ene er en barrieremetode, eller å avstå fra seksuell aktivitet under studien og i minst 5 måneder etter siste studielegemiddeladministrering eller må avstå fra heteroseksuell aktivitet under denne. samme periode.
15. Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under studien og i minst 7 måneder etter siste studiebehandling. Det anbefales også at kvinner med en fruktbar potensiell partner bruker en svært effektiv prevensjonsmetode i samme varighet.
16. Pasienter skal være kvalifisert til å gjennomgå tumorbiopsier før og under behandling. Pasienter som enten ikke samtykker til en tumorbiopsi før behandling eller ikke har tilgjengelige lesjoner vil ikke være kvalifisert.
17. Oppløste akutte effekter av enhver tidligere behandling til baseline-alvorlighet eller NCI CTCAE v5 grad ≤1 bortsett fra bivirkninger som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter utforskerens vurdering.
18. Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av samme

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med tidligere malignitet er ekskludert, bortsett fra de med tidligere maligniteter behandlet mer enn 2 år tidligere (på tidspunktet for informert samtykke) med kurativ hensikt uten tegn på sykdom i løpet av intervallet, og som av etterforskeren anses å utgjøre en lav risiko for gjentakelse, vil være kvalifisert.
2. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom med unntak av pasienter med vitiligo, resolveret/kontrollert astma/atopi, kontrollert hypoadrenalisme eller hypopituitarisme, og euthyroidpasienter med en historie med Grave-Basedows sykdom (pasienter med kontrollert hypertyreose må være negativ for tyroglobulin- og tyreoideaperoksidase-antistoffer og tyreoideastimulerende immunglobulin før inkludering).
3. En kjent eller underliggende medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kan gjøre administrering av studiemedikamentet farlig for forsøkspersonen eller kan påvirke forsøkspersonens evne til å etterkomme eller tolerere studien negativt.
4. Behov for daglig ekstra oksygen
5. Enhver av følgende innen 6 måneder før studiestart: hjerteinfarkt, ukontrollert angina, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep.
6. En bekreftet historie med encefalitt, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke.
7. Positiv blodundersøkelse for humant immunsviktvirus (HIV) med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Pasienter med kontrollert HIV-infeksjon under antiretroviral behandling og normale CD4+ T-celletall (>500/mm3) kan vurderes som kvalifiserte av utrederen dersom pasienten oppfyller de andre inklusjons-/eksklusjonskriteriene.
8. Bevis på aktiv infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antiviral eller antifungal behandling ≤ 7 dager før inkludering.
9. Enhver annen betydelig akutt eller kronisk medisinsk sykdom. Enhver annen forsvarlig medisinsk, psykiatrisk og/eller sosial grunn som bestemt av etterforskeren.
10. Personer som ikke er i stand til å gjennomgå og/eller tolerere venøs OG arteriell tilgang (vurdert på bildebehandling før behandling)
11. Systemiske eller aktuelle kortikosteroider i immunsuppressive doser (≥ 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende)

12. Pasienter som har mottatt innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) fra inkludering og som planlegges å motta følgende under behandlingen:

    1. Ethvert annet undersøkelsesmiddel
    2. Enhver kreftbehandling (kjemoterapi, biologiske midler, terapeutiske vaksiner, strålebehandling eller hormonbehandling).
    3. Vaksiner som inneholder levende virus
    4. Allergen hyposensibilisering terapi
    5. Vekstfaktorer, f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), erytropoietin
    6. Stor operasjon
    7. Bisfosfonater eller anti-RANKL terapi
13. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon som krever systemisk immunsuppressiv terapi
14. Anamnese med alvorlig allergi, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot noen komponenter i studiemedikamentene
15. Pasienter med aktiv pneumonitt eller en historie med pneumonitt grad 3 eller 4 på grunn av administrering av immunterapi.
16. Pasient under vergemål eller fratatt sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse eller ute av stand til å gi sitt samtykke
17. Gravide eller ammende kvinner