Dotętnicze podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z dożylnym niwolumabem w leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego (HIPANIV)

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
2. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu.
3. Pacjent powinien być w stanie zastosować się do leczenia, farmakokinetyki i pobierania próbek farmakodynamicznych oraz chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
4. Pacjenci muszą mieć patologiczne potwierdzenie HCC.
5. Pacjent powinien zostać uznany przez zespół wielodyscyplinarny i chirurga wątroby za nieoperacyjnego i niekwalifikujący się do przeszczepienia wątroby (zaawansowany HCC, BCLC C).
6. Pacjent, u którego nastąpiła progresja, nietolerancja lub odmowa standardowej terapii pierwszego rzutu i kwalifikujący się do otrzymywania wlewu dożylnego niwolumabu i podania ipilimumabu w warunkach HIA
7. Pacjent z aktywnym wewnątrzwątrobowym HCC. Część choroby nie powinna być poddawana leczeniu miejscowemu (w tym chemoembolizacji lub przezskórnej terapii celowanej).
8. Kwalifikują się pacjenci z aktywną infekcją wirusową (tj. HCV, HBV) lub bez niej. Pacjenci z aktywnym HBV/HCV kwalifikują się pod warunkiem, że są odpowiednio leczeni w celu kontrolowania choroby.
9. Pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami mRECIST do oceny odpowiedzi.
10. Status ECOG 0 lub 1 (Załącznik 2).
11. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni w momencie wyrażenia świadomej zgody według oceny badacza.

12. Odpowiednia funkcja narządów określona w następujący sposób:

    1. Białe krwinki (WBC) ≥ 2000/ml
    2. Neutrofile ≥ 1000/ml
    3. Płytki krwi ≥ 75 × 103/ml
    4. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
    5. Kreatynina < 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
    6. AlAT i AspAT ≤ 3 × GGN
    7. Lipaza i amylaza ≤ 1,5 × GGN
    8. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN
    9. Prawidłowa czynność tarczycy lub stabilna po suplementacji hormonalnej według oceny badacza
13. Child-Pugh A, bez historii encefalopatii lub klinicznie istotnego wodobrzusza
14. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed włączeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Aktywne seksualnie pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną, lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej podczas badania i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku lub muszą powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w tym czasie ten sam okres.
15. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Zaleca się również, aby ich kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez taki sam czas.
16. Pacjenci kwalifikują się do poddania się biopsji guza przed leczeniem iw trakcie leczenia. Pacjenci, którzy albo nie wyrażają zgody na biopsję guza przed leczeniem, albo nie mają dostępnych zmian, nie będą się kwalifikować.
17. Usunięto ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤1 wg NCI CTCAE v5, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które według oceny badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
18. Pacjenci muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym są wykluczeni, z wyjątkiem pacjentów z wcześniejszym nowotworem złośliwym leczonych ponad 2 lata wcześniej (w momencie wyrażenia świadomej zgody) z zamiarem wyleczenia, bez objawów choroby w okresie międzyoperacyjnym i którzy są uznawani przez Badacza za pacjentów niskiego ryzyka do ponownego wystąpienia, będą kwalifikować się.
2. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem, uleczalną/kontrolowaną astmą/atopią, kontrolowaną niedoczynnością nadnerczy lub niedoczynnością przysadki oraz pacjentów z eutyreozą z chorobą Grave-Basedowa w wywiadzie (pacjenci z przed włączeniem kontrolowana nadczynność tarczycy musi być ujemna pod względem przeciwciał przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobuliny stymulującej tarczycę).
3. Znany lub współistniejący stan chorobowy, który w opinii badacza może sprawić, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne dla uczestnika lub może niekorzystnie wpłynąć na zdolność uczestnika do przestrzegania lub tolerowania badania.
4. Zapotrzebowanie na codzienny dodatkowy tlen
5. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania: zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny.
6. Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych w ciągu roku poprzedzającego wyrażenie świadomej zgody.
7. Pozytywny wynik badania krwi na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci z kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego i z prawidłową liczbą limfocytów T CD4+ (>500/mm3) mogą zostać uznani przez badacza za kwalifikujących się do badania, jeśli pacjent spełnia inne kryteria włączenia/wyłączenia.
8. Dowody na aktywne zakażenie, które wymaga ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego ≤ 7 dni przed włączeniem.
9. Każda inna istotna ostra lub przewlekła choroba medyczna. Wszelkie inne uzasadnione medyczne, psychiatryczne i/lub społeczne powody określone przez Badacza.
10. Osoby, które nie mogą poddać się i/lub tolerują dostępu żylnego ORAZ tętniczego (ocenione na podstawie obrazowania przed leczeniem)
11. Ogólnoustrojowe lub miejscowe kortykosteroidy w dawkach immunosupresyjnych (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne)

12. Pacjenci, którzy otrzymali w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od włączenia i którzy mają otrzymać następujące produkty podczas leczenia:

    1. Każdy inny badany lek
    2. Dowolna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, leki biologiczne, szczepionki lecznicze, radioterapia lub leczenie hormonalne).
    3. Szczepionki zawierające żywy wirus
    4. Terapia nadwrażliwości alergenowej
    5. Czynniki wzrostu, np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), erytropoetyna
    6. Duża operacja
    7. Bisfosfoniany lub terapia anty-RANKL
13. Uprzedni przeszczep allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych lub przebyty przeszczep narządu miąższowego wymagający ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego
14. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub na biofarmaceutyk wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik badanych leków
15. Pacjenci z czynnym zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc stopnia 3. lub 4. w wywiadzie w wyniku stosowania immunoterapii.
16. Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią