Lever intraarteriell administrering av Ipilimumab i kombination med intravenöst nivolumab för avancerad hepatocellulärt karcinom (HIPANIV)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna män och kvinnor ≥ 18 år
2. Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs.
3. Patienten bör kunna följa behandling, farmakokinetik och farmakodynamisk provtagning och vara villig att följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
4. Patienterna måste ha patologisk bekräftelse på HCC.
5. Patienten ska betraktas som icke-resecerbar av det multidisciplinära teamet och leverkirurgen och inte kvalificerad för levertransplantation (avancerad HCC, BCLC C).
6. Patient som fortskrider med, eller är intolerant mot, eller som har vägrat standardbehandling i första hand och som är kvalificerad för att få IV-infusion av Nivolumab och HIA-administrering av Ipilimumab
7. Patient med aktiv intrahepatisk HCC. En del av sjukdomen ska inte ha genomgått lokala behandlingar (inklusive kemoembolisering eller perkutan riktade terapier).
8. Patienter med eller utan aktiv virusinfektion (d.v.s. HCV, HBV) är berättigade. Patienter med aktivt HBV/HCV är berättigade förutsatt att de behandlas adekvat för att kontrollera sjukdomen.
9. Patienter bör ha mätbar sjukdom enligt definitionen av mRECIST-kriterier för svarsbedömning.
10. ECOG-status på 0 eller 1 (bilaga 2).
11. Förväntad livslängd på ≥ 12 veckor vid tidpunkten för informerat samtycke enligt utredarens bedömning.

12. Adekvat organfunktion enligt definitionen av följande:

    1. Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2000/ml
    2. Neutrofiler ≥ 1000/ml
    3. Blodplättar ≥ 75 × 103/ml
    4. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
    5. Kreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
    6. ALT och AST ≤ 3 × ULN
    7. Lipas och amylas ≤ 1,5 × ULN
    8. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    9. Normal sköldkörtelfunktion, eller stabil på hormontillskott enligt utredarens bedömning
13. Child-Pugh A, utan historia av encefalopati eller kliniskt signifikant ascites
14. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inom 14 dagar före inkluderingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Sexuellt aktiva kvinnliga patienter måste gå med på att använda två metoder för effektiv preventivmetod, en av dem är en barriärmetod, eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 5 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering eller måste avstå från heterosexuell aktivitet under denna samma period.
15. Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under studien och i minst 7 månader efter den senaste studiebehandlingen. Det rekommenderas också att deras kvinnor i fertil potentiell partner använder en mycket effektiv preventivmetod under samma tid.
16. Patienter ska vara berättigade att genomgå tumörbiopsier före och under behandling. Patienter som antingen inte samtycker till en tumörbiopsi före behandling eller som inte har tillgängliga lesioner kommer inte att vara berättigade.
17. Åtgärdade akuta effekter av eventuell tidigare behandling till baslinjesvårighet eller NCI CTCAE v5 Grad ≤1 förutom biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens bedömning.
18. Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av detsamma

Exklusions kriterier:

1. Patienter med tidigare malignitet är uteslutna, förutom de med tidigare maligniteter som behandlats mer än 2 år tidigare (vid tidpunkten för informerat samtycke) med kurativ avsikt utan tecken på sjukdom under intervallet och som av utredaren anses utgöra en låg risk för upprepning, kommer att vara berättigad.
2. Patienter med någon aktiv autoimmun sjukdom eller historia av känd eller misstänkt autoimmun sjukdom med undantag av patienter med vitiligo, upplöst/kontrollerad astma/atopi, kontrollerad hypoadrenalism eller hypopituitarism, och euthyroidpatienter med en historia av Grave-Basedows sjukdom (patienter med kontrollerad hypertyreos måste vara negativ för tyreoglobulin- och sköldkörtelperoxidasantikroppar och sköldkörtelstimulerande immunglobulin före inkludering).
3. Ett känt eller underliggande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna göra administreringen av studieläkemedlet farligt för försökspersonen eller kan negativt påverka försökspersonens förmåga att följa eller tolerera studien.
4. Krav på dagligt tillskott av syre
5. Något av följande inom 6 månader före studiestart: hjärtinfarkt, okontrollerad angina, kranskärls-/perifera artär-bypasstransplantat, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
6. En bekräftad historia av encefalit, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke.
7. Positiv blodscreening för humant immunbristvirus (HIV) med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Patienter med kontrollerad HIV-infektion under antiretroviral terapi och normala CD4+ T-cellstal (>500/mm3) kan anses berättigade av utredaren om patienten uppfyller de andra inklusions-/exklusionskriterierna.
8. Bevis på aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, antiviral eller svampdödande behandling ≤ 7 dagar före inkludering.
9. Alla andra betydande akuta eller kroniska medicinska sjukdomar. Alla andra sunda medicinska, psykiatriska och/eller sociala skäl som bestämts av utredaren.
10. Försökspersoner som inte kan genomgå och/eller tolerera venös OCH arteriell åtkomst (utvärderas på bildbehandling före behandling)
11. Systemiska eller topikala kortikosteroider i immunsuppressiva doser (≥ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande)

12. Patienter som har fått inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från inkluderingen och som är planerade att få följande under behandlingen:

    1. Alla andra undersökningsläkemedel
    2. All anticancerterapi (kemoterapi, biologiska läkemedel, terapeutiska vacciner, strålbehandling eller hormonbehandling).
    3. Vacciner som innehåller levande virus
    4. Allergen hyposensibiliserande terapi
    5. Tillväxtfaktorer, t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF), erytropoietin
    6. Stor operation
    7. Bisfosfonater eller anti-RANKL-terapi
13. Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller tidigare solid organtransplantation som kräver systemisk immunsuppressiv terapi
14. Historik med svår allergi, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller mot bioläkemedel som producerats i äggstocksceller från kinesisk hamster eller mot någon del av studieläkemedlen
15. Patienter med aktiv pneumonit eller en historia av pneumonit grad 3 eller 4 på grund av administrering av immunterapier.
16. Patient under förmyndarskap eller frihetsberövad genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögen att ge sitt samtycke
17. Gravida eller ammande kvinnor